貝伐單抗與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案對(duì)老年晚期胃癌術(shù)后血清腫瘤標(biāo)志物及生活質(zhì)量的影響

賀 華，周美紅，張 勇

（1.上海中山醫(yī)院青浦分院普外科，上海 201700； 2.上海市公共衛(wèi)生臨床中心普外科，上海 201508）

·臨床研究·

貝伐單抗與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案對(duì)老年晚期胃癌術(shù)后血清腫瘤標(biāo)志物及生活質(zhì)量的影響

賀 華1，周美紅1，張 勇2

（1.上海中山醫(yī)院青浦分院普外科，上海 201700； 2.上海市公共衛(wèi)生臨床中心普外科，上海 201508）

目的探討貝伐單抗與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案對(duì)老年晚期胃癌患者術(shù)后血清腫瘤標(biāo)志物及生活質(zhì)量的影響。方法 回顧性分析醫(yī)院2014年2月至2016年8月經(jīng)手術(shù)組織病理證實(shí)為晚期胃癌的患者60例，均行腹腔鏡胃癌根治術(shù)治療，隨機(jī)均分為治療組和對(duì)照組，各30例。對(duì)照組術(shù)后第1天予以多西他賽注射液75 mg／m2、順鉑75 mg／m2，第1～5天靜脈滴注氟尿嘧啶75 mg／(m2·d)，持續(xù)給藥25 h，每3周1次；治療組第1天靜脈滴注奧沙利鉑注射液120 mg／m2，第1～14天靜脈滴注貝伐單抗7.5 mg／m2，卡培他濱片每次服用2 000 mg／m2，每日2次。檢測(cè)兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平變化，并記錄疾病進(jìn)展時(shí)間及平均生存時(shí)間；采用醫(yī)院自制問卷調(diào)查表進(jìn)行患者生活質(zhì)量評(píng)分，比較兩組患者的臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果治療后，治療組患者CA199，CA242，CEA水平分別為(194.2±45.8)mg／L，(32.9±8.1)mg／L，(18.1±6.2)mg／L，明顯低于對(duì)照組患者的(279.6±46.9)mg／L，(58.7±8.8)mg／L，(29.7±7.4)mg／L，兩組患者的各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平均明顯低于治療前（t＝7.13，11.81，6.58，P＝0.00，0.00，0.00)；治療組患者疾病進(jìn)展時(shí)間、平均生存時(shí)間分別為(6.2±3.1)個(gè)月和(11.8±4.2)個(gè)月，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組患者的(4.1±2.0)個(gè)月和(7.9±1.9)個(gè)月（t＝3.11，4.63，P＝0.00，0.00)；經(jīng)干預(yù)后，治療組患者軀體癥狀、睡眠質(zhì)量、精神狀態(tài)、社會(huì)情感積分均明顯明顯高于對(duì)照組；治療組患者治療總有效率為76.67%，明顯高于對(duì)照組的43.33%（2＝6.94，P＝0.00）；治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%，明顯低于對(duì)照組的53.33%（2＝7.17，P＝0.00）。結(jié)論 貝伐單抗與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案治療老年晚期胃癌患者術(shù)后療效顯著且不良反應(yīng)少，有利于改善患者生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期。

晚期胃癌；貝伐單抗；卡培他濱；奧沙利鉑；腫瘤標(biāo)志物；生活質(zhì)量

胃癌是最常見的惡性腫瘤疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)公布的全球統(tǒng)計(jì)報(bào)告，目前全球每年胃癌發(fā)病率為每10萬(wàn)人口13.86，全球每年因胃癌而死亡的人數(shù)高達(dá)70萬(wàn)，我國(guó)每年新發(fā)胃癌人數(shù)大約為40萬(wàn)[1]。早期胃癌發(fā)病隱匿，診斷率較低，一旦確診，絕大多數(shù)患者已處中晚期，手術(shù)切除率低，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，給患者生命安全造成極大威脅。對(duì)于晚期或轉(zhuǎn)移患者，如不及時(shí)有效治療，患者生存期為3～5個(gè)月，輔以化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)可延長(zhǎng)患者生存期至8～12個(gè)月[2]。目前，臨床尚無特效藥物治療晚期胃癌，且無標(biāo)準(zhǔn)化療方案，多西他賽＋順鉑＋氟尿嘧啶可有效延長(zhǎng)晚期胃癌患者的生存期，但存在較多不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。本研究中將卡培他濱＋奧沙利鉑＋貝伐單抗用于老年晚期胃癌術(shù)后治療，以探討方案的可行性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)手術(shù)組織病理證實(shí)為晚期胃癌，腫瘤TNM分期Ⅲb～Ⅳ期。

納入標(biāo)準(zhǔn)：行腹腔鏡胃癌根治術(shù)治療；卡氏生活質(zhì)量評(píng)分（KPS）≥70分；年齡≥65歲；預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月，均為首次發(fā)病，未行化療；患者及家屬知情，并簽署知情同意書，本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝、腎功能障礙；過敏體質(zhì)；精神疾病等。

病例選擇與分組：選取2013年2月至2015年8月于我院經(jīng)手術(shù)組織病理證實(shí)為晚期胃癌的患者60例，隨機(jī)均分為兩組，各30例，兩組患者的年齡、性別及腫瘤TNM分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n＝30)

1.2 方法

對(duì)照組：術(shù)后予以多西他賽注射液(深圳海王藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031244，批號(hào)為2013122512，規(guī)格為每支0.5 mL∶20 mg)75 mg／m2，第1天；順鉑(貴州漢方制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020272，批號(hào)為2013121722，規(guī)格為10 mg)75 mg／m2，第1天；第1～5天靜脈滴注氟尿嘧啶(太陽(yáng)石＜唐山＞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593，批號(hào)為2013112617，規(guī)格為10 mL∶0.25 g) 75 mg／(m2·d)，持續(xù)給藥25 h；每3周1次。

治療組：第1天靜脈滴注120 mg／m2奧沙利鉑注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337，規(guī)格為每瓶50 mg)；第1～14天靜脈滴注貝伐單抗(美國(guó)羅氏公司，批號(hào)為S20100024，規(guī)格為每支100 mg∶4 mL) 7.5 mg／m2；卡培他濱片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)為2013122715，規(guī)格為每片0.5 g)每次服用2 000 mg／m2，每日2次。每21 d為1個(gè)周期。

兩組均治療6個(gè)周期。化療前給予5－HT3受體拮抗劑止吐，白細(xì)胞、血紅蛋白減低達(dá)2度以上者給予輸血或白細(xì)胞介素11等對(duì)癥治療。多西他賽注射液化療前、中、后3 d分別口服地塞米松片(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)為2013122531，規(guī)格為每片0.75 mg) 8 mg，1次／日。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

檢測(cè)兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物(CA199，CA242，CEA)水平變化，抽取患者治療前后空腹靜脈血2 mL進(jìn)行檢測(cè)[4]。

記錄兩組患者疾病進(jìn)展時(shí)間(治療第1天開始至第1次記錄腫瘤病灶增大進(jìn)展或死亡的時(shí)間[5])及平均生存時(shí)間(治療第1天開始至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間[6])，統(tǒng)計(jì)兩組患者的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率。

參照國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）療效加以評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。CR:治療后腫瘤細(xì)胞完全消失且連續(xù)4周無新病灶出現(xiàn)；PR：治療后腫瘤體積較治療前縮小超過50%，且持續(xù)4周無新病灶出現(xiàn)；SD：治療后腫瘤體積縮小，且持續(xù)4周無新病灶出現(xiàn)；PD：治療后腫瘤體積無變化，且出現(xiàn)新病灶。總有效＝PR＋CR，無效＝SD＋PD[7]。

采用醫(yī)院自制問卷調(diào)查表對(duì)患者的睡眠和軀體癥狀、社會(huì)情感、精神狀態(tài)進(jìn)行調(diào)查，滿分為100分，得分越高，表示生活質(zhì)量越好[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel軟件統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，行 t或 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清CA199，CA242，CEA水平

治療后，兩組患者各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平均明顯低于治療前（P＜0.05），治療組明顯低于對(duì)照組(t＝7.13，11.81，6.58，P＝0.00，0.00，0.00)。結(jié)果見表2。

2.2 疾病進(jìn)展時(shí)間、平均生存時(shí)間

治療組患者疾病進(jìn)展時(shí)間、平均生存時(shí)間分別為(6.2±3.1)個(gè)月和(11.8±4.2)個(gè)月，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組患者的(4.1±2.0)個(gè)月和(7.9±1.9)個(gè)月（t＝3.11，4.63，P＝0.00，0.00)。

2.3 干預(yù)后生活質(zhì)量評(píng)分

干預(yù)后，治療組患者軀體癥狀、睡眠質(zhì)量、精神狀態(tài)、社會(huì)情感積分均明顯高于對(duì)照組患者（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 臨床療效

治療組患者總有效率為76.67%，明顯高于對(duì)照組患者的43.33%（χ2＝6.94，P＝0.00）。詳見表4。

表2 兩組患者CA199，CA242，CEA水平比較(±s，mg／L，n＝30)

表2 兩組患者CA199，CA242，CEA水平比較(±s，mg／L，n＝30)

組別對(duì)照組治療組時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值CA199 439.6±59.1 279.6±46.9 11.61 0.00 440.1±58.8 194.2±45.8 18.07 0.00 CA242 86.9±12.2 58.7±8.8 10.26 0.00 87.3±12.5 32.9±8.1 20.00 0.00 CEA 70.2±10.1 29.7±7.4 17.71 0.00 71.1±9.9 18.1±6.2 24.85 0.00

表3 兩組患者干預(yù)后生活質(zhì)量評(píng)分比較(±s，分，n＝30)

表3 兩組患者干預(yù)后生活質(zhì)量評(píng)分比較(±s，分，n＝30)

組別對(duì)照組治療組t值P值軀體癥狀83.1±6.4 88.9±7.2 3.29 0.00睡眠質(zhì)量78.8±6.1 86.9±5.8 5.27 0.00精神狀態(tài)84.1±5.2 89.6±6.3 3.68 0.00社會(huì)情感84.5±4.1 90.3±4.7 5.09 0.00

表4 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝30]

2.5 不良反應(yīng)

治療組患者中出現(xiàn)白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)各2例，脫發(fā)、骨髓抑制各1例；對(duì)照組患者中出現(xiàn)白細(xì)胞減少3例，胃腸道反應(yīng)5例，脫發(fā)5例，骨髓抑制3例。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為 20.00%，明顯低于對(duì)照組的53.33%（χ2＝7.17，P＝0.00）。

3 討論

早期胃癌診斷率較低，絕大多數(shù)患者就診時(shí)已處中晚期，此時(shí)即使采用胃癌根治術(shù)治療，患者術(shù)后復(fù)發(fā)率仍較高，因此化療是術(shù)后治療的主要手段，主要目標(biāo)是控制疾病進(jìn)展，減輕患者癥狀，更好地改善其生活質(zhì)量及預(yù)后，但目前的臨床化療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案[9]。

氟尿嘧啶是臨床治療晚期胃癌的主要藥物之一，且效果顯著。以順鉑為主的化療方案治療胃癌也取得了顯著效果，但僅對(duì)25%～40%的晚期胃癌患者有效。盡管部分化療方案可在Ⅱ期臨床中的緩解率較高，但在Ⅲ期中有效率僅為25%左右[10]。隨著臨床化療藥物的深入研究，各種化療藥物也隨之出現(xiàn)，各有優(yōu)缺點(diǎn)。本研究為探討不同化療方案用于老年晚期胃癌患者的療效，特進(jìn)行相關(guān)研究。

檢測(cè)CEA，CA199，CA242對(duì)于判斷胃癌患者癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和預(yù)后具有非常重要的意義。多西他賽注射液可加強(qiáng)微管蛋白聚合作用，抑制管解聚作用而形成穩(wěn)定的非功能性微管束，破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂[11]；順鉑可抑制癌細(xì)胞DNA復(fù)制過程[12]；氟尿嘧啶可抑制DNA的生物合成作用，并可阻止尿嘧啶及乳清酸深入RNA，最終抑制RNA合成；該方案治療晚期胃癌可有效控制癌細(xì)胞進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存周期[13]。

本研究結(jié)果表明，對(duì)照組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平下降，但不及治療組，這可能與氟尿嘧啶半衰期短、不良反應(yīng)重及脂溶性低有關(guān)；順鉑不良反應(yīng)重，尤其對(duì)老年患者，耐受性差，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

卡培他濱是目前最具活性的口服氟尿嘧啶類藥物，可經(jīng)人體胃腸道吸收，然后經(jīng)人體肝臟在羧酸酯酶催化作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?′－脫氧－5－氟胞嘧啶，5′－脫氧－5－氟胞嘧啶可通過人體肝臟及腫瘤組織中的胞嘧啶脫氧氨酶催化作用而轉(zhuǎn)變?yōu)?′－脫氧－5－氟尿嘧啶，最后經(jīng)催化而轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶。卡培他濱是一種靶向藥物，可提高局部藥物濃度，增加抗腫瘤作用；降低受影響器官的藥物濃度，減少不良反應(yīng)[14]。

奧沙利鉑具有廣譜抗癌活性，可快速與DNA結(jié)合，骨髓抑制等不良反應(yīng)較輕，可減輕患者的神經(jīng)毒性，停藥后患者神經(jīng)炎等癥狀可逐漸恢復(fù)[15]。

貝伐單抗可抑制人類血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生物學(xué)活性，其可抑制腫瘤血管生成，加速腫瘤血管退化，最終起到抑制腫瘤的效果；還可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性，加速抗腫瘤藥物發(fā)揮其最佳效果[16]。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者治療后 CA199，CA242，CEA水平均明顯低于對(duì)照組患者(P＜0.05)；兩組患者各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平均明顯低于治療前(P＜0.05)。治療組疾病進(jìn)展時(shí)間、平均生存時(shí)間均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05)。經(jīng)干預(yù)后，治療組患者軀體癥狀、睡眠質(zhì)量、精神狀態(tài)、社會(huì)情感積分均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），治療組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

綜上所述，貝伐單抗＋奧沙利鉑＋卡培他濱化療方案用于治療老年晚期胃癌患者療效顯著，有利于降低患者血清腫瘤標(biāo)志物，不良反應(yīng)少，可改善患者生活質(zhì)量。

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Effect of Bevacizumab and Capecitabine Combined with Oxaliplatin on Serum Tumor M arkers and Quality of Life in Elderly Patients with Advanced Gastric Cancer

He Hua1,Zhou Meihong1,Zhang Yong2
(1.Department of General Surgery,Qingpu Branch of Shanghai Zhongshan Hospital,Shanghai,China 201700; 2.Department of General Surgery, Shanghai Public Health Clinical Center,Shanghai,China 201508)

Objective To explore the clinical efficacy of Bevacizumab and Capecitabine combined with Oxaliplatin in the treatment of elderly patients with advanced gastric cancer,as well as its effect on serum tumor markers and quality of life.M ethods From February 2014 to August 2016,60 patients diagnosed with advanced gastric cancer were treated with laparoscopic radical gastrectomy.The patients were randomly divided into the control group and the treatment group,30 cases in each group.The control group was treated with Docetaxel 75 mg／m2and Cisplatin 75 mg／m2on the first day after operation,and intravenous infusion of Fluorouracil 75 mg／(m2·d)on 1－5 d for 25 h,once every 3 weeks;the treatment group was given intravenous infusion of Oxaliplatin injection 120 mg／m2on the first day after operation,and 1－14 d intravenous infusion of Bevacizumab 7.5 mg／m2,Capecitabine Tablets 2 000 mg／m2twice a day.The changes of serum tumor markers were measured before and after treatment,and the progression time and mean survival time of the two groups were recorded.The clinical quality and the adverse reactions were compared between the two groups by using the hospital′s homemade questionnaires.Results After treatment,the levels of CA199,CA242 and CEA in the treatment group were(194.2± 45.8)mg／L,(32.9±8.1)mg／L and (18.1±6.2)mg／L,respectively,which weresignificantlylowerthan (279.6±46.9)mg／L, (58.7±8.8)mg／L,(29.7±7.4)mg／L in the control group,the serum tumor markers in the two groups were significantly lower than before treatment(t＝7.13,11.81,6.58,P＝0.00,0.00,0.00);The progression time and mean survival time of the treatment group were (6.2±3.1)months and(11.8±4.2)months,which were significantly longer than(4.1±2.0)months and(7.9±1.9)months in the control group(t＝3.11,4.63,P＝0.00,0.00).After treatment,the physical symptoms,sleep quality,mental state and social emotion scores of the treatment group were significantly higher than those of the control group.The total effective rate in the treatment group was 76.67%,which was significantly higher than 43.33% in the control group(χ2＝ 6.94,P＝0.00).Conclusion Bevacizumab and Capecitabine combined with Oxaliplatin in the treatment of elderly patients with advanced gastric cancer have significant efficacy and less adverse reactions,which is beneficial to improve the quality of life of patients and prolong their survival.

advanced gastric cancer;Bevacizumab;Capecitabine;Oxaliplatin;tumor markers;quality of life

R979.1；R969.4

A

1006－4931(2017)05－0069－04

2016－11－05；

2016－12－08)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.05.021