神經遞質為靶標防治動物感染性疾病的研究現狀

安瀟瀟+王平+張林波+張文慧

摘 要：該文介紹了神經-免疫調控網絡在病原感染中的基本調節作用，分析了幾種病原感染中神經-免疫調控網絡的作用機理，為感染性疾病的預防和治療提供理論依據和基礎。

關鍵詞：神經-免疫調控網絡；動物；感染性疾病

中圖分類號 S852.4+1 文獻標識碼 A 文章編號 1007-7731（2017）07-0031-02

神經-免疫調控網絡由神經系統和免疫系統共同組成，使機體可以在維持自身內環境穩態的同時，有效地適應不斷變化的應激條件。這一學說最早由Basedovsky于1977年提出[1]。2個系統的細胞表面都具有接受對方信息的受體，系統間能夠迅速、精確的相互調控[2]。目前，感染性疾病嚴重威脅著公共衛生安全和畜牧業，隨著新型疫苗研究的迅速發展，對于機體本身應答感染機制需要更完善的闡明。由于神經系統與免疫系統構成的神經-免疫調控網絡能夠通過解剖學結構上的聯系高效調控機體內環境穩態[3]，其對預防和治療感染性疾病方面的作用越來越受到人們的關注。

1 神經-免疫調控網絡在病原感染中的基本調節作用

在體表、呼吸道、腸道等機體易與病原接觸的環境，免疫細胞和神經元以不同的結構和方式識別不同類型的病原[4]。入侵的病原引發機體相應的免疫炎癥反應，同時也觸發交感神經系統亢進釋放腎上腺素和去甲腎上腺素來加速和放大局部免疫應答，從而清除病原。隨后，神經系統的副交感神經通過分泌乙酰膽堿調控內分泌系統和局部神經元通路抑制炎癥應答，從而使機體恢復至穩態水平[5]。通過對病原感染過程中神經-免疫調控網絡機理的研究，進而實時調控機體應答，將可能達到預防和治療病原感染的目的。

2 神經-免疫調控網絡與病原感染

2.1 結核分枝桿菌感染 結核分枝桿菌感染引起的人畜共患傳染病—結核病，是現今世界上存在的最大傳染病殺手。其中，牛結核分枝桿菌引起的牛結核病是由動物感染人的人畜共患疾病，由于其影響范圍廣，防治措施相對困難，在造成疾病隱患的同時，嚴重影響經濟發展[6]。不同結核分枝桿菌感染會引發機體相似的免疫應答，通過機體呼吸作用感染肺部后，主要感染肺部巨噬細胞、樹突狀細胞以及來自外周血的單核細胞，從而引起細胞免疫應答[7]。研究證實，結核分枝桿菌入侵機體后，免疫細胞產生的促炎因子IL-1、IL-6、TNF-α等的水平提升了2～4倍，同時這些細胞因子可以通過神經-免疫調控網絡傳入途徑調控中樞神經系統，引起下丘腦分泌促腎上腺皮質激素釋放激素，從而激活神經-免疫調控網絡傳出途徑去甲腎上腺素通路，引起外周交感神經分泌去甲腎上腺素，腎上腺髓質釋放的去甲腎上腺素和腎上腺素通過結合不同受體，在感染的不同階段起到促炎和抗炎的作用[8]。在此過程中，可以以去甲腎上腺素和腎上腺素以及受體為靶點，調控其抗炎作用。

2.2 狂犬病毒感染 由狂犬病毒感染引起的狂犬病是一種人畜共患的中樞神經系統疾病，該病毒為彈狀病毒科的負鏈RNA病毒?？袢《靖腥緜谕ㄟ^逆行軸突轉運至中樞神經系統，引發人或動物致死性中樞神經系統感染[9]。許多食肉動物都是狂犬病毒的傳播媒介和宿主，犬類是人類感染的主要傳播媒介。狂犬病病死率極高，發病后死亡率幾乎為100%。目前對于狂犬病的發病機制以及限制宿主清除感染的應答機制尚不清楚，但狂犬病毒感染中樞神經系統并沒有引起神經元損傷，其致死原因主要是病毒抑制了維持細胞代謝功能蛋白質的合成，從而引發神經元功能障礙。而致死的另一個原因可能是病毒抑制免疫細胞進入中樞神經系統，從而使狂犬病毒具有逃避宿主免疫殺傷的能力。Keith等對比狂犬病毒感染和感染后應用減毒活重組狂犬病毒疫苗TriGAS免疫小鼠的中樞神經系統代謝分布，TriGAS免疫后，幾種參與神經保護的?；鈮A水平升高，而且肉堿表達量的升高有助于感染期間CD4+和CD8+T細胞的分化。而且，肉堿也能夠有效增加乙酰膽堿的傳遞能力[10]?？袢《靖腥竞螅X和血清皮質酮含量升高，通過藥物抑制皮質酮合成能夠顯著降低狂犬病毒的致病性。同時，腦中乙酰膽堿水平降低，狂犬病毒可以與乙酰膽堿受體結合，促使病毒進入特定神經元，研究證實通過施用乙酰膽堿受體拮抗劑能夠顯著降低狂犬病毒感染小鼠的死亡率[11]。

2.3 錐蟲感染 錐蟲感染引起的錐蟲病是世界范圍內嚴重危害人畜衛生和健康的感染性疾病。盡管人們對其發病機制尚不能完全理解，但是多數學者認為，錐蟲感染引起宿主免疫應答失衡是其疾病發展的主要原因[12]。錐蟲感染能夠引發機體免疫抑制，感染布氏錐蟲的小鼠，其體內前列腺素E2水平升高，而前列腺素E2具有免疫抑制作用[13]。Teixeira等認為Th1型促炎細胞因子的過度產生是機體抗錐蟲感染的關鍵機制，然而這種過度的炎癥反應也會導致心肌細胞功能受損[14]。此外，感染也會引起心臟自主神經損傷，造成患者心律失常甚至猝死[15]。由以上研究可以推測，錐蟲感染引發的自主神經系統紊亂可能影響機體的免疫應答。Machado等研究證實，自主神經系統的交感神經和副交感神經在克氏錐蟲感染急性期降低炎癥反應方面發揮顯著的免疫調節作用[16]。Eduardo等也發現，感染克氏錐蟲小鼠模型的血液皮質酮水平顯著升高，與此同時促炎因子水平受到抑制，通過切斷交感神經而使去甲腎上腺素能神經纖維功能受損，雖然特異性IgG和IgM水平沒有受到影響，但是會導致嚴重的寄生蟲血癥以及血液IL-6、IFN-γ水平升高[17]。盡管其中的機制尚不完全清楚，但可以肯定的是神經-免疫調控在清除錐蟲感染及炎癥的抑制過程中發揮了重要的免疫調節作用。

3 結語

機體感染細菌、病毒、寄生蟲等病原后，引發機體免疫系統、神經系統相應應答，兩大系統的很多細胞因子在調控水平上呈相關關系。免疫系統通過識別入侵的抗原誘導炎癥細胞反應來清除異物，引起局部或全身的炎癥反應，進而通過神經-免疫調控網絡各通路相互調節促使機體在內環境穩態的基礎上，誘導特異性免疫應答清除病原。目前，很多研究在神經-免疫調控網絡對病原感染作用的機制方面證實，通過有效調控神經-免疫調控網絡與感染相關的因子，可以達到較好地控制感染的效果。這說明通過改變與感染及發病相關神經介質、細胞因子等在體內的濃度與分布，將可能成為有效控制感染性疾病發生、發展的一種有效手段。因此，研究神經-免疫調控網絡在病原感染中的作用，將為感染性疾病的預防和治療提供理論依據和基礎。神經-免疫調控網絡研究的進一步深入將有助于疾病發病機制的闡明，并且可為新型疫苗的開發提供新的角度和思路。

參考文獻

[1]Besedovsky H.Network of immune-neuroendocrine interactions[J].Clinical & Experimental Immunology，1977，27（1）：1-12.

[2]Kioussis D，Pachnis V.Immune and Nervous Systems：More Than Just a Superficial Similarity？[J].Immunity，2009，31（5）：705-710.

[3]Kenney M J，Ganta C K.Autonomic Nervous System and Immune System Interactions[M].Comprehensive Physiology.John Wiley & Sons，Inc.2014：1177-1200.

[4]Chiu I，Morimoto E A，Goodarzi H，et al. A Neurodegeneration-Specific Gene-Expression Signature of Acutely Isolated Microglia from an Amyotrophic Lateral Sclerosis Mouse Model[J].Cell Reports，2013，4（2）：385-401.

[5]Martinez-Jaimes M D，Garcia-Lorenzana M，Munoz-Ortega M H，et al. Modulation of innate immune response by the vagus nerve in experimental hepatic amebiasis in rats[J].Experimental Parasitology，2016，169：90-101.

[6]Ereqat S，Nasereddin A，Levine H，et al.First-time detection of Mycobacterium bovis in livestock tissues and milk in the West Bank，Palestinian Territories[J].Plos Neglected Tropical Diseases，2013，7（9）：e2417.

[7]Jemal A M. Review on Zoonotic Importance of Bovine Tuberculosis and Its Control[J].Open Access Library Journal，2016，03（3）：1-13.

[8]Bottasso O，Bay M L，Besedovsky H，et al. Adverse neuro-immune–endocrine interactions in patients with active tuberculosis[J].Molecular & Cellular Neuroscience，2013，53（3）：77-85.

[9]Stepien A E，Tripodi M，Arber S.Monosynaptic Rabies Virus Reveals Premotor Network Organization and Synaptic Specificity of Cholinergic Partition Cells[J].Neuron，2010，68（3）：456-472.

[10]Schutsky K，Portocarrero C，Hooper D C，et al. Limited brain metabolism changes differentiate between the progression and clearance of rabies virus.[J].Plos One，2014，9（4）：e87180.

[11]Chopy D M，Lafon M.Use of mecamylamine in the treatment of pathogen-infected patients with central nervous system disorder：EP，EP 2535046 A1[P].2012.

[12]Farrow A L，Peng B J，Gu L，et al. A Novel Vaccine Approach for Chagas Disease Using Rare Adenovirus Serotype 48 Vectors[J].Viruses，2016，8（3），78. doi：10.3390/v8030078

[13]Luder C G，Campossalinas J，Gonzalezrey E，et al. Impact of protozoan cell death on parasite-host interactions and pathogenesis[J].Parasites & Vectors，2009，3（1）：1-11.

[14]Teixeira A R，Hecht M M，Guimaro M C，et al. Pathogenesis of chagas' disease：parasite persistence and autoimmunity[J].Clinical Microbiology Reviews，2011，24（24）：592-630.

[15]Marin-Neto J A，Cunha-Neto E，Maciel B C，et al. Pathogenesis of chronic Chagas heart disease[J].Circulation，2007，115（9）：1109-1123.

[16]Machado M P R，Rocha A M，Oliveira L F D，et al. Autonomic nervous system modulation affects the inflammatory immune response in mice with acute Chagasdisease[J].Experimental Physiology，2012，97（11）：1186-1202.

[17]Roggero E，Pérez A R，Pollachini N，et al.The sympathetic nervous system affects the susceptibility and course of Trypanosomacruzi infection[J].Brain Behavior & Immunity，2016，58（11）：228-236.

（責編：張宏民）