抗病毒治療對慢性丙型肝炎肝纖維化患者凝血指標(biāo)的影響

摘要：目的 分析聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療方案對慢性丙型肝炎肝纖維化患者凝血指標(biāo)的影響。方法 選取89例確診慢性丙型肝炎病毒感染的肝纖維化患者為研究對象，分別在對患者治療前和進(jìn)行聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療24周時檢測患者的凝血指標(biāo)。結(jié)果 經(jīng)過治療后患者的凝血酶原時間（PT）為（12.2±1.2）s、凝血酶時間（TT）為（16.9±4.6）s、活化部分凝血酶原時間（APTT）為（36.9±6.5）s，顯著低于治療前的（13.5±1.1）s、（20.8±5.5）s、（43.3±6.6）s；而治療后的纖維蛋白原（Fib）為（2.5±0.9）g/L，顯著高于治療前的（1.4±0.5）g/L，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療慢性丙型肝炎肝纖維化患者時，隨著肝內(nèi)炎癥的減輕，患者的四項凝血指標(biāo)均有明顯的改善。

關(guān)鍵詞：慢性丙型肝炎肝纖維化；抗病毒治療；凝血指標(biāo)

作為機體內(nèi)最大的實質(zhì)性腺體器官，肝臟擔(dān)負(fù)多種重要功能，不僅在糖類、脂類以及蛋白質(zhì)、激素等的代謝過程中發(fā)揮重要的作用，還具有合成、滅活多種凝血因子、抗凝因子、纖溶酶原及其抑制劑的作用，以維持凝血系統(tǒng)與抗凝系統(tǒng)的動態(tài)平衡 [1]。肝纖維化是各類損傷因子累及肝臟后的一種病理修復(fù)狀態(tài)，是慢性丙型肝炎進(jìn)展到肝硬化必需經(jīng)歷的病理過程。慢性丙型肝炎時，肝細(xì)胞反復(fù)或持續(xù)發(fā)生炎癥和壞死，從而激活肝星狀細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞外基質(zhì)過度增生和異常沉積，引起肝纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化形成。抗病毒治療是丙肝抗纖維化治療的基礎(chǔ)，干擾素和利巴韋林是目前治療慢性丙肝的主要藥物，能有效減少肝臟組織內(nèi)和血液中病毒載量，抑制丙肝病毒的復(fù)制，減輕肝臟炎癥、壞死，達(dá)到抗肝纖維化的目的。本文觀察了聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎過程中患者凝血指標(biāo)的變化情況。

1.資料與方法

1.1研究對象：2013年9月-2015年1月期間，在運城市中心醫(yī)院肝病門診或感染性疾病科病房就醫(yī)的89例確診慢性丙型肝炎病毒感染的肝纖維化患者為研究對象，年齡范圍18-65歲，中位數(shù)48歲，平均（46.1±12.3）歲。患者入組以知情同意為原則，診斷標(biāo)準(zhǔn)源于2004年3月中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和肝病學(xué)分會共同制定的《丙型肝炎防治指南》[3]；同時參考2000年9月全國第十次傳染病與寄生蟲病會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》對病情嚴(yán)重程度進(jìn)行判定[4]。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡<18歲，或>65歲；（2）合并HAV、HBV、HEV、HIV感染；（3）合并腫瘤、自身免疫性疾病；（4）合并酒精性肝病、藥物性肝病等其它臨床診斷的肝損害性疾病；（5）妊娠或哺乳期婦女；（6）正在接受干擾素、胸腺肽、激素等免疫治療的患者。（7）有不適合干擾素治療的病癥，如抑郁癥，癲癇，未控制的自身免疫性疾病，有癥狀心臟病，基線水平粒細(xì)胞<1.0x109/L、血小板<50 x 109/L、血紅蛋白< 100g/L，及未經(jīng)控制的甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、糖尿病、高血壓、冠心病等。（8）有不適宜使用利巴韋林治療的病癥，如嚴(yán)重心臟病、腎功能不全、血紅蛋白病。

1.2方法：

符合條件的入組患者均接受PEG-IFNα-2a（40KD）135～180ug（根據(jù)外周全血細(xì)胞變化情況以及副作用的強弱適當(dāng)調(diào)整劑量）皮下注射，每周一次，同時均服用利巴韋林片（800-1200mg/d）。療程中不使用任何免疫增強劑或其它抗病毒藥物。如果ALT或AST明顯升高至400U/L以上或血清總膽紅素升高至34.2umol/L以上，可以酌情使用保肝藥和退黃藥（如雙環(huán)醇、水飛薊素制劑、茵梔黃顆粒等等）。

所有患者分別于抗病毒治療前和抗病毒治療24周后進(jìn)行凝血指標(biāo)的檢測。

血液標(biāo)本的采集與處理：受檢者在空腹條件下抽取靜脈血3ml于濃度為109mmol/L的枸櫞酸鈉抗凝管中，以3500 r/min的離心速度離心15min，將血漿分離。

標(biāo)本檢測：采用美國沃芬公司生產(chǎn)的ACL-TOP700全自動血凝分析儀及配套的原裝試劑盒對受檢者的凝血四項指標(biāo)：凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原（Fib）進(jìn)行檢測。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用EXCEL軟件輸入計算機，建立數(shù)據(jù)庫。計量資料主要采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，數(shù)據(jù)采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

慢性丙肝肝纖維化患者抗病毒治療前后各項凝血檢測指標(biāo)的比較

治療前患者的 PT、TT、APTT檢測結(jié)果顯著高于治療后的水平，而Fib濃度則顯著低于治療后的情況，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表 1。

3.討論

肝臟是合成凝血因子、抗凝因子及與纖溶系統(tǒng)有關(guān)的蛋白酶類的重要部位，機體通過清除已激活的凝血因子和纖溶激活物以及滅活肝素等方式調(diào)節(jié)體內(nèi)凝血系統(tǒng)的平衡。當(dāng)肝細(xì)胞受到不同程度的損傷或破壞時，其合成凝血因子和抗凝蛋白的能力減弱，導(dǎo)致凝血和抗凝機制紊亂。PT主要反映外源性凝血系統(tǒng)狀況，PT延長主要見于凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ 減少，F(xiàn)IB 缺乏，維生素K缺乏，DIC等；APTT主要反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)狀況，見于凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ減低，纖維蛋白原缺乏，抗凝物質(zhì)存在等；TT主要反映纖維蛋白原（即凝血因子Ⅰ）轉(zhuǎn)為纖維蛋白的時間，TT 延長見于低纖維蛋白原血癥、異常纖維蛋白原血癥。FIB主要反映纖維蛋白原的濃度，F(xiàn)IB減少見于肝損傷，低纖維蛋白原血癥，異常纖維蛋白原血癥等。

丙型肝炎病毒感染時，病毒引起機體的免疫學(xué)應(yīng)答，其中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）起重要作用。CTL通過其表面的T淋巴細(xì)胞受體識別靶細(xì)胞的主要組織相容性抗原復(fù)合物 I 類分子和病毒多肽復(fù)合物，殺傷病毒感染的靶細(xì)胞，引起肝臟病變。

干擾素α除抗病毒作用外，在體內(nèi)外均可抑制膠原的合成，并能啟動人體IFN的產(chǎn)生，后者能抑制星狀細(xì)胞的活化，減少膠原的表達(dá)，其作用機制包括直接抗病毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用。聚乙二醇是一種安全、無活性、無毒的聚合物，與重組干擾素α2b結(jié)合形成長效干擾素，給藥后血藥濃度穩(wěn)定，半衰期可長達(dá)96 h，從而使治療間期延長為每周一次。且藥物濃度波動小，對病毒的抑制作用持久，得到臨床證實[5]。

本研究對丙肝肝纖維化患者應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療前后的凝血四項指標(biāo)的檢測結(jié)果進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)患者治療后的PT、APTT、TT 均出現(xiàn)顯著縮短，而Fib則顯著升高。這說明了在經(jīng)過抗病毒治療后，患者體內(nèi)的丙肝病毒被抑制，肝臟內(nèi)的炎癥得到有效改善，患者體內(nèi)的凝血因子增加，組織凝血活酶、纖溶因子減少。通過對凝血指標(biāo)的檢測，能夠?qū)Ω卫w維化患者抗病毒治療的療效進(jìn)行評估，對臨床治療作出指導(dǎo)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 田紅娟.肝纖維化血清學(xué)檢測指標(biāo)的研究進(jìn)展[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥2013，20（9）：26-27

[2] 孫蕾.不同程度肝纖維化患者的血清學(xué)檢驗分析[J].臨床輸血與檢驗，2016，18（2）：144-145

[3] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會. 丙型肝炎防治指南[J]. 中華傳染病雜志，2004，22（2）：131-136.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華傳染病雜志2001，19（1）：56-61.

[5] 許敏，施海燕. 聚乙二醇化干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療CHC療效觀察[J]. 中華傳染病雜志，2010，28（8）：499-501.