腦內炎癥的發生與抑郁癥研究進展

摘要：抑郁癥是情緒障礙性疾病，由多種因素引起，機制尚不明確。研究表明抑郁癥與腦內炎癥反應密切相關，腦內炎癥因子可以引起腦組織損傷及功能退化等。本文從細胞因子引起的腦內炎癥與抑郁的相關研究作一綜述。

關鍵詞：抑郁癥；細胞因子；腦內炎癥；炎癥小體

前言

抑郁癥（depression）在當今生活中普遍存在且高發病率，世界衛生組織發布抑郁癥的全球最新統計報告顯示，預計2020年將成為人類世界第二大疾病[1]。抑郁癥生理病理學機制有了一定的認識，但具體發病機制尚不明確。研究表明腦內炎癥反應可參與抑郁癥生理病理性變化過程。抑郁癥的發生伴隨著中樞神經的萎縮，凋亡及再生，其腦內海馬，相關皮層均出現一定程度的形態變化。在抑郁癥患者尸檢報告和動物實驗結果顯示腦內炎癥因子水平較高，可能是抑郁癥發生的直接因素。因此，關于腦內免疫炎癥調節是未來對于抑郁癥的認知和抗抑郁藥研發的重點方向。本文就腦內炎癥與抑郁癥的發生之間關系作相關綜述。

1 抑郁癥的炎癥發病機制

關于抑郁癥的發病機制有多種認識，有生物學、心理學及社會學因素，包括a.遺傳因素；b.神經遞質假說：5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴安、乙酰膽堿；c.神經內分泌假說：下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸、下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸；d.抑郁癥的炎癥細胞因子假說；e.其他心理社會因素等。以上假說參與的抑郁癥發病機制都發現有炎癥因子及趨化因子的參與。研究數據顯示炎癥在抑郁癥的發生中的作用是廣泛存在的，重度抑郁癥患者表現出所有炎癥反應的特征，包括急性反應期外周血液中趨化因子、可溶性黏附分子、促炎性細胞因子及其受體的表達增加。抑郁癥是一種慢性炎癥疾病，患者尸檢結果顯示，先天免疫基因及蛋白表達增加，包括IL-1β，IL-6，TNF，Toll-樣受體3（Toll-like receptor 3，TLR3），TLR4，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是抑郁癥炎性反應的可靠標志物。此外，環氧化酶-2（cyclooxygenase 2，COX-2）在銀屑病，類風濕性關節炎以及癌癥方便有一定的作用，研究發現在抑郁癥方面有一定的作用，是通過抗炎藥物COX-2的抑制劑可以直接或間接的影響5-HT能系統，從而發揮抗抑郁作用[2]。

2 腦內炎癥與抑郁癥的發病關系

當HPA軸、HPT軸亢可以引起NE、神經營養因子表達降低，糖皮質激素受體敏感性降低以及，TNF-α、IL-1β、IL-6的水平升高，從而引起腦內炎癥進一步引起腦內損傷。腦內炎癥因子的一部分來源于腦內小膠質細胞活化產生，一部分來源于外周炎癥細胞因子透過血腦屏障進入腦內刺激膠質細胞的活化以及海馬體。小膠質細胞參與腦內免疫調節，是腦內促炎因子和氧化應激的重要來源，如腫瘤壞死因子，一氧化氮，白介素等有神經毒性的物質。當機體受到慢性應激、情緒波動、外傷及其他疾病刺激時，腦內產生應激防御作用，生理狀態下的細胞因子可以對神經元的營養支持及神經發生起到關鍵的作用，在長期刺激情況，細胞因子過度積累導致神經營養支持及神經發生失衡，將誘發海馬體損傷產生抑郁樣癥狀。轉運蛋白（Translocator prtein，TPSO）作為一種表達在膠質細胞小立體外膜的蛋白，其功能是將膽固醇轉運到線粒體上，起到免疫調節作用，當小膠質細胞活性升高其密度增加。TPSO可作為抑郁癥程度的炎癥標志物，進一步證實腦內炎癥參與抑郁癥的發生過程[3]。

3 NLRP3炎癥小體在抑郁癥中的免疫調節作用

在抑郁癥的研究中，社會心理應激是一種可靠值得信賴的方法，但只能應用于動物實驗操作。因此，在人類抑郁癥研究中，監測社會心理應激作用下激活的炎癥反應是至關重要的。但是如何將應激反應用炎癥反應來衡量是一個非常重要的節點。雖然已知HPA軸及交感神經系統具有免疫調節功能，但是最近應激和炎癥反應之間的關系聚焦于炎癥小體的研究。炎癥小體是細胞內蛋白復合物，當細胞受到應激刺激反應時，可以活化NLRP3并剪切Caspase-1促使IL-1β等因子表達。給予社會心理應激刺激產生的抑郁癥模型中，發現炎癥小體的激活可以觸發內源性損傷相關分子模式，包括ATP，熱休克蛋白，尿酸、高遷移率組蛋白和一些氧化應激相關分子。另外，研究表明慢性溫和不可預知刺激可以激活NOD-，LRR-和NLRP3炎癥小體，NLRP3炎癥小體可以介導糖皮質激素受體表達逆轉糖皮質激素的抗炎作用[4]。抑制NLRP3炎癥小體的活化可以降低外周和腦內的炎癥因子IL-1β水平并且改善小鼠抑郁樣行為。

4 小結與展望

抑郁癥在當今社會發病率高，治療困難，對抑郁癥的認知及抗抑郁藥的開發刻不容緩。目前對于抑郁癥的臨床癥狀生物標志物不明確，以及藥物及非藥物治療途徑不完善，還需要進行大量的基礎和臨床研究來完善這些不足。腦內炎癥入手開發抗抑郁藥及闡述抑郁癥的發病機制是一個值得采用的方向，可以從阻止外周炎癥因子進入腦內，及腦內炎癥的治療出發，來尋找抗抑郁藥新靶點。

參考文獻：

[1] Harrison P J. The neuropathology of primary mood disorder [J]. Brain.2002，125（7）1428-1449.

[2] Dowlati Y，Herrmann N，Swardfager W，et al. A Meta-Analysis of Cytokines in Major Depression [J]. Biological Psychiatry，2010，67（5）：446-457.

[3]Miller A H，Raison C L. The role of inflammation in depression：from evolutionary imperative to modern treatment target [J]. Nature Reviews Immunology，2016，16（1）：22-34

[4] Paugh，S. W. et al. NALP3 inflammasome upregulation and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor cause glucocorticoid resistance in leukemia cells. Nat. Genet.2015，47（6）：607–614.

作者簡介：李宏偉（出生年1990），男，碩士，中國藥科大學，研究生，碩士生導師：馬世平教授，研究方向為中藥精神神經藥理學。