腦內(nèi)炎癥的發(fā)生與抑郁癥研究進展

摘要：抑郁癥是情緒障礙性疾病，由多種因素引起，機制尚不明確。研究表明抑郁癥與腦內(nèi)炎癥反應密切相關，腦內(nèi)炎癥因子可以引起腦組織損傷及功能退化等。本文從細胞因子引起的腦內(nèi)炎癥與抑郁的相關研究作一綜述。

關鍵詞：抑郁癥；細胞因子；腦內(nèi)炎癥；炎癥小體

前言

抑郁癥（depression）在當今生活中普遍存在且高發(fā)病率，世界衛(wèi)生組織發(fā)布抑郁癥的全球最新統(tǒng)計報告顯示，預計2020年將成為人類世界第二大疾病[1]。抑郁癥生理病理學機制有了一定的認識，但具體發(fā)病機制尚不明確。研究表明腦內(nèi)炎癥反應可參與抑郁癥生理病理性變化過程。抑郁癥的發(fā)生伴隨著中樞神經(jīng)的萎縮，凋亡及再生，其腦內(nèi)海馬，相關皮層均出現(xiàn)一定程度的形態(tài)變化。在抑郁癥患者尸檢報告和動物實驗結果顯示腦內(nèi)炎癥因子水平較高，可能是抑郁癥發(fā)生的直接因素。因此，關于腦內(nèi)免疫炎癥調節(jié)是未來對于抑郁癥的認知和抗抑郁藥研發(fā)的重點方向。本文就腦內(nèi)炎癥與抑郁癥的發(fā)生之間關系作相關綜述。

1 抑郁癥的炎癥發(fā)病機制

關于抑郁癥的發(fā)病機制有多種認識，有生物學、心理學及社會學因素，包括a.遺傳因素；b.神經(jīng)遞質假說：5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴安、乙酰膽堿；c.神經(jīng)內(nèi)分泌假說：下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸、下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸；d.抑郁癥的炎癥細胞因子假說；e.其他心理社會因素等。以上假說參與的抑郁癥發(fā)病機制都發(fā)現(xiàn)有炎癥因子及趨化因子的參與。研究數(shù)據(jù)顯示炎癥在抑郁癥的發(fā)生中的作用是廣泛存在的，重度抑郁癥患者表現(xiàn)出所有炎癥反應的特征，包括急性反應期外周血液中趨化因子、可溶性黏附分子、促炎性細胞因子及其受體的表達增加。抑郁癥是一種慢性炎癥疾病，患者尸檢結果顯示，先天免疫基因及蛋白表達增加，包括IL-1β，IL-6，TNF，Toll-樣受體3（Toll-like receptor 3，TLR3），TLR4，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是抑郁癥炎性反應的可靠標志物。此外，環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase 2，COX-2）在銀屑病，類風濕性關節(jié)炎以及癌癥方便有一定的作用，研究發(fā)現(xiàn)在抑郁癥方面有一定的作用，是通過抗炎藥物COX-2的抑制劑可以直接或間接的影響5-HT能系統(tǒng)，從而發(fā)揮抗抑郁作用[2]。

2 腦內(nèi)炎癥與抑郁癥的發(fā)病關系

當HPA軸、HPT軸亢可以引起NE、神經(jīng)營養(yǎng)因子表達降低，糖皮質激素受體敏感性降低以及，TNF-α、IL-1β、IL-6的水平升高，從而引起腦內(nèi)炎癥進一步引起腦內(nèi)損傷。腦內(nèi)炎癥因子的一部分來源于腦內(nèi)小膠質細胞活化產(chǎn)生，一部分來源于外周炎癥細胞因子透過血腦屏障進入腦內(nèi)刺激膠質細胞的活化以及海馬體。小膠質細胞參與腦內(nèi)免疫調節(jié)，是腦內(nèi)促炎因子和氧化應激的重要來源，如腫瘤壞死因子，一氧化氮，白介素等有神經(jīng)毒性的物質。當機體受到慢性應激、情緒波動、外傷及其他疾病刺激時，腦內(nèi)產(chǎn)生應激防御作用，生理狀態(tài)下的細胞因子可以對神經(jīng)元的營養(yǎng)支持及神經(jīng)發(fā)生起到關鍵的作用，在長期刺激情況，細胞因子過度積累導致神經(jīng)營養(yǎng)支持及神經(jīng)發(fā)生失衡，將誘發(fā)海馬體損傷產(chǎn)生抑郁樣癥狀。轉運蛋白（Translocator prtein，TPSO）作為一種表達在膠質細胞小立體外膜的蛋白，其功能是將膽固醇轉運到線粒體上，起到免疫調節(jié)作用，當小膠質細胞活性升高其密度增加。TPSO可作為抑郁癥程度的炎癥標志物，進一步證實腦內(nèi)炎癥參與抑郁癥的發(fā)生過程[3]。

3 NLRP3炎癥小體在抑郁癥中的免疫調節(jié)作用

在抑郁癥的研究中，社會心理應激是一種可靠值得信賴的方法，但只能應用于動物實驗操作。因此，在人類抑郁癥研究中，監(jiān)測社會心理應激作用下激活的炎癥反應是至關重要的。但是如何將應激反應用炎癥反應來衡量是一個非常重要的節(jié)點。雖然已知HPA軸及交感神經(jīng)系統(tǒng)具有免疫調節(jié)功能，但是最近應激和炎癥反應之間的關系聚焦于炎癥小體的研究。炎癥小體是細胞內(nèi)蛋白復合物，當細胞受到應激刺激反應時，可以活化NLRP3并剪切Caspase-1促使IL-1β等因子表達。給予社會心理應激刺激產(chǎn)生的抑郁癥模型中，發(fā)現(xiàn)炎癥小體的激活可以觸發(fā)內(nèi)源性損傷相關分子模式，包括ATP，熱休克蛋白，尿酸、高遷移率組蛋白和一些氧化應激相關分子。另外，研究表明慢性溫和不可預知刺激可以激活NOD-，LRR-和NLRP3炎癥小體，NLRP3炎癥小體可以介導糖皮質激素受體表達逆轉糖皮質激素的抗炎作用[4]。抑制NLRP3炎癥小體的活化可以降低外周和腦內(nèi)的炎癥因子IL-1β水平并且改善小鼠抑郁樣行為。

4 小結與展望

抑郁癥在當今社會發(fā)病率高，治療困難，對抑郁癥的認知及抗抑郁藥的開發(fā)刻不容緩。目前對于抑郁癥的臨床癥狀生物標志物不明確，以及藥物及非藥物治療途徑不完善，還需要進行大量的基礎和臨床研究來完善這些不足。腦內(nèi)炎癥入手開發(fā)抗抑郁藥及闡述抑郁癥的發(fā)病機制是一個值得采用的方向，可以從阻止外周炎癥因子進入腦內(nèi)，及腦內(nèi)炎癥的治療出發(fā)，來尋找抗抑郁藥新靶點。

參考文獻：

[1] Harrison P J. The neuropathology of primary mood disorder [J]. Brain.2002，125（7）1428-1449.

[2] Dowlati Y，Herrmann N，Swardfager W，et al. A Meta-Analysis of Cytokines in Major Depression [J]. Biological Psychiatry，2010，67（5）：446-457.

[3]Miller A H，Raison C L. The role of inflammation in depression：from evolutionary imperative to modern treatment target [J]. Nature Reviews Immunology，2016，16（1）：22-34

[4] Paugh，S. W. et al. NALP3 inflammasome upregulation and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor cause glucocorticoid resistance in leukemia cells. Nat. Genet.2015，47（6）：607–614.

作者簡介：李宏偉（出生年1990），男，碩士，中國藥科大學，研究生，碩士生導師：馬世平教授，研究方向為中藥精神神經(jīng)藥理學。