HPA軸功能紊亂與抑郁癥

摘要：抑郁癥是一種常見的精神類疾病，其發病機制復雜，而HPA軸功能紊亂是抑郁癥中公認的生化改變之一。下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA axis）是應對壓力的首要環節，急性或慢性應激都可引起HPA軸的功能發生變化。本文主要針對HPA軸與抑郁癥的關聯及及其功能失調的分子機制作以下綜述。

關鍵詞：抑郁癥；HPA軸；分子機制

前言

抑郁癥以持久的心境低落為主要特點，并伴隨有失眠、悲觀厭世、食欲下降、自卑等癥狀。抑郁癥屬于慢性疾病且易復發，給社會和家庭帶來極大的經濟負擔。隨著社會壓力的增加，抑郁癥發病率也呈現逐年遞增的趨勢。目前治療抑郁癥的藥物仍然局限于單胺類及三環類抗抑郁藥，藥物引起的副作用及較高的失敗率極大的限制了這些藥的應用。抑郁癥發病機制復雜，各種因素互相影響干擾，環境改變，基因突變等都有可能誘發抑郁癥，這些因素還會共同促進抑郁癥的發病[1]。值得注意的是，HPA軸功能紊亂是大多數抑郁癥患者出現的現象。因此，本文主要對HPA軸與抑郁癥的聯系進行綜述。

1.HPA軸

HPA軸功能是由下丘腦分泌的促腎上腺皮質激素釋放激素（Corticotrophin releasing hormone，CRH）及精氨酸加壓素（Vasopressin，AVP）監控的，CRH和AVP可以刺激垂體分泌促腎上腺皮質激素釋放激素（Adrenocorticotrophic hormone，ACTH），并最終刺激腎上腺分泌糖皮質激素（Glucocorticoid，GC，在人體內為皮質醇，嚙齒類動物體內為皮質酮）。GR會和體內多種靶器官包括HPA軸自身內的受體糖皮質激素受體（Glucocorticoid，GR）結合并發揮生物學效應，主要作用為負反饋抑制CRH、AVP從下丘腦釋放，并直接抑制ACTH從垂體釋放。激活的HPA軸可以調節外周代謝并且對大腦有深遠的影響。例如，糖皮質激素可以調節神經元的存活，調節海馬神經發生，影響海馬體中軸突的結構及記憶的獲取和情緒的調節[2]。

2. HPA軸與抑郁癥的關聯

研究報道，抑郁癥患者血清、腦脊液和尿液中皮質醇水平皆升高[3]；地塞米松抑制實驗或CRH-地塞米松實驗顯示，抑郁癥患者出現HPA軸負反饋功能失調。在嚙齒類動物中同樣發現，在承受急性或慢性應激后，動物血清中的皮質酮水平急劇升高。HPA軸功能失調會引起GC水平升高，使得神經內分泌系統失調。同時，腦內高水平GC會直接抑制干細胞的增殖，誘導神經元的凋亡，影響海馬體結構，增加抑郁癥的發病風險。

3. HPA軸功能失調的分子機制

糖皮質激素抵抗是HPA軸功能亢進的分子機制，主要概括為以下幾點：11β-羥基類固醇脫氫酶I型（11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase I，11β-HSD1）活性下降、11β-羥基類固醇脫氫酶II型（11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase II，11β-HSD2）II型活性降低；P-糖蛋白的表達增加；多藥耐藥性傳遞系統的活性增加；受體GR與配體GC的親和力下降；受體GR的表達及核轉導下調；受體GR與DNA結合及后轉錄效應下降；受體GR與炎癥相關轉錄因子核因子κB（Nuclear factor κB，NF-κB）等相互作用降低等[3，4]。這些分子水平的改變導致機體激素或細胞因子的分泌和釋放失調，從而損傷大腦內神經細胞進而誘發抑郁癥。其中GR及其信號通路失調是引起糖皮質激素抵抗進而擾亂HPA軸穩態的主要因素之一[5]。神經病理學研究，抑郁癥死亡患者腦內GR的功能和表達均出現下降；抗抑郁藥可以通過調節膜甾體轉運體的數量和活性從而增加細胞內甾體的濃度，最終達到擴增GR信號的效果。以上研究提示我們，通過臨床給予抗抑郁藥物，從而使GR功能及信號通路恢復正常化或許可以取得長期抗抑郁效果。

4. 討論

抑郁癥嚴重危害人類健康，給患者自身和家庭帶來極大的痛苦及困擾。目前臨床應用的抗抑郁藥只對不到三分之二的患病人群有效，且副作用明顯。因此，深入研究抑郁癥的病因病機仍是當務之急。只有徹底了解抑郁癥的發病機制才能從根源上緩解并治療抑郁癥。HPA軸一直是抑郁癥研究中的熱點，其功能紊亂是抑郁癥發病的關鍵因素。因此，從分子層面通過調節多靶點達到聯合改善HPA軸功能的情況，對緩解及治療抑郁癥具有重要的意義。

參考文獻：

[1] 安磊，李靜，張有志，等. 糖皮質激素受體：抑郁癥治療的潛在靶標[J]. 軍事醫學，2014（11）：908-911.

[2] Pariante C M，Lightman S L. The HPA axis in major depression：classical theories and new developments[J]. Trends in Neurosciences，2008，31（9）：464-468.

[3] Pace T W W，Hu F，Miller A H. Cytokine-effects on glucocorticoid receptor function：relevance to glucocorticoid resistance and the pathophysiology and treatment of major depression[J]. Brain，behavior，and immunity，2007，21（1）：9-19.

[4] Quax R A，Manenschijn L，Koper J W，et al. Glucocorticoid sensitivity in health and disease[J]. Nature Reviews Endocrinology，2013，9（11）：670-686.

[5] Herbert J. Cortisol and depression：three questions for psychiatry[J]. Psychological medicine，2013，43（03）：449-469.

作者簡介：李虹燕，女，碩士研究生

*通訊作者：馬世平，男，教授，博士生導師

基金項目：中國藥科大學大學生創新與創業訓練計劃資助項目