淺談生物反應器在新型疫苗應用方面的優越性

劉翔宇

【摘 要】隨著國家經濟不斷迅猛發展，我國在生物技術的發展上取得了顯著的成就。根據國內近年生物工程藥物產業化發展的現狀， 結合當代利用生物反應器生產生物制品現狀，本文展示了近年來生物工程疫苗的一些重大成就，并討論生物反應器在新型疫苗應用方面的優越性。

【關鍵詞】生物反應器；生物制藥；疫苗

生物工程是20世紀70年代初期興起的一門新興的綜合性應用學科。其包括五大工程，即基因工程、細胞工程、發酵工程、酶工程和生物反應器工程。這些工程技術可以利用遺傳操作定向改造生物體，生產基因工程菌株或轉基因植物，具有巨大潛在價值，為新物種創造良好的生長與繁殖條件，并可進行大規模人工化培養，若充分發揮其內在潛力，可為人們提供巨大的經濟效益和社會效益。

生物反應器是生物工程的一種重要生產方法，是指利用生物體所具有的生物功能，在體外或體內通過生化反應或生物自身的代謝獲得目標產物的系統、細胞、組織器官等。生物反應器通常分為植物生物反應器[1]、動物生物反應器[2]、微生物生物反應器[3]等，轉基因技術的發展使外源基因在不同的反應器中表達變成現實， 利用轉基因植物、菌株作為生物反應器生產動物疫苗變成可能，與傳統疫苗生產過程相比，因其具有生產便捷，安全性高，生產周期短等優點被廣泛推崇。現今通過生物反應器已成功生產出人們所需要的具有活性的生物制品，如抗體。這些技術手段被進一步應用于工業化生產中。早在1992 年Mason 等利用植物反應器人類乙型肝炎表面抗原，之后又有許多相關的報道。目前，利用生物反應器開發新型疫苗已成為新的研究熱點。

一、生物反應器開發新型疫苗的優越性

1.成本低，易于進行大規模生產

與傳統疫苗相比，利用生物反應器生產的新型疫苗優越性明顯。在利用基因工程等分子生物學手段對植物進行改造后形成了植物生物反應器，它可利用綠色植物生產具有活性的蛋白，植物抗原可引起免疫反應，而且細胞壁的存在可能會作為臨時保護傘使其在為分泌物中穩定的存留，在腸道中溶解激發免疫反應，并可以起到緩釋的作用。[4]而利用微生物反應器生產的基因工程菌同樣可表達具有活性與免疫保護性的抗原蛋白，通過優化可進行大規模發酵，如蛋白，抗體等對純度要求較高的大分子物質，改造后的生物工程菌株適合人工大規模培養，與傳統疫苗的生產成本相比其成本大大的降低。類似于這樣的植物反應器和微生物反應器生產的口服疫苗如果可以大規模的使用，對加快醫學進展速度并簡化防疫工作有重大意義。

2.生產周期短，產物利用價值高

現在各類傳染病的肆意蔓延使得疫苗的開發迫在眉睫，如果我們可以利用生物反應器來開發新型疫苗，將大大提高疫苗的生產效率。基因工程菌生長周期短，很大程度上的節約生產時間，由于表達產物能在生物體或細胞內得到充分修飾且具有可遺傳穩定的生物活性，所以表達出的代謝產物不需要在體外進行如糖基化修飾，磷酸化修飾等在體外耗時耗力的加工修飾。這樣生產的疫苗純度高，化學污染少，且純化方法簡單。一些利用細菌、細胞表達的外源蛋白由于在細胞內進行修飾加工從而獲得免疫原性[5]，如布魯氏菌中已分離出的具有免疫保護性的蛋白RSα，有實驗結果已經證明在細胞內進行糖基化修飾后的蛋白免疫原性有明顯的提高，并可以激發細胞免疫通路。我們可利用其特性進行生物工程疫苗的研究和開發，現今利用DNA重組技術進行微生物發酵工程來生產的醫用藥用蛋白已得到廣泛的認可和推廣。目前已有數十種外源基因在微生物、動物生物反應器中獲得表達，以動物細胞作為生產活性蛋白的動物生物反應器已經變為現實，并顯示出巨大的經濟潛力。

3.生產的產品活性高，安全性好

基因工程改造過程中的植物和菌株等均有十分清晰的研究背景，確保其安全性好、可操作性高[6]。釀酒酵母生產出的蛋白對人體無害，且生產出的產品為食品級，可直接使用。動物生物反應器所生產的藥物為純的生物制品，在很大程度上避免了生物毒素的污染。現今，市場上已有利用生物反應器生產的蛋白產品，乳制品，其安全性高，活性與天然蛋白相比幾乎無異。目前利用植物反應器開發的可食疫苗[7]也可稱之為一種綠色食品，食用后通過激發人體免疫系統使人獲得免疫，這些都為疫苗的生產提供了更加安全的生產體系，為疫苗的開發提供新的思路，而且利用生物反應器可將性狀遺傳到下一代，使外源蛋白可在后代中持續的表達，穩定性好。

4.生物反應器生產疫苗的應用前景廣泛

哺乳類動物細胞生物反應器是最常用的生產無毒性的疫苗和蛋白等大分子物質工具。利用生物反應器不僅可以生產難純化又稀缺的醫用蛋白，同時也可生產人們所需活性的目的蛋白，用于研究實驗為科研的發展奠定基礎，加快生物技術的發展進程。

綜上所述，目前由生物反應器生產的生物制品已經觸及人類生活的方方面面，隨著生物技術的發展，更加完善的生物反應器理論和實踐方法的建立，生物反應器可以發揮更大的潛在價值，以便更有效地服務社會。也許有一天，患病的人只需要咀嚼蔬菜和水果就可獲得免疫，甚至在母親吃了生物反應器生產的疫苗后產生的抗體可通過胎盤傳給胎兒或者通過哺乳傳給嬰孩。人們正期盼著新型疫苗的新突破，終有一天會實現這一暢想。

參考文獻：

[1]張丹鳳， 余自青， 吳鎖偉，等. 植物生物反應器在分子醫藥農業中的應用[J]. 中國生物工程雜志， 2016， 36（1）：86-94.

[2]劉帥， 劉長青， 包阿東，等. 動物生物反應器建立的主要方法與技術[J]. 現代生物醫學進展， 2008， 8（12）：2347-2349.

[3]佚名. 微生物反應器[J]. 技術與市場， 2007.

[4]杜小春， 何正權， 陳磊，等. 植物生物反應器表達藥用蛋白研究新進展[J]. 中國生物工程雜志， 2008， 28（9）：135-143.

[5]陳雪靜（綜述）， 劉曉志（綜述）， 常亮（審校）. 抗體藥物免疫原性的研究進展[J]. 中國生物制品學雜志， 2013， 26（7）：1043-1046.

[6]武婕， 張曉雪， 余河水，等. 畢赤酵母工程菌高密度發酵研究與進展[J]. 中國生物工程雜志， 2016， 36（1）：108-114.

[7] 朱會英， 吳存祥， 胡寶忠，等. 利用植物生物反應器生產口服疫苗的進展[J]. 分子植物育種， 2004， 2（3）：443-448.