二甲雙胍對復治肺結核并發糖尿病患者的療效初探

王淑霞 杜亞東 馬艷 杜建 舒薇 高微微 戈啟萍 黃學銳

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二甲雙胍對復治肺結核并發糖尿病患者的療效初探

王淑霞 杜亞東 馬艷 杜建 舒薇 高微微 戈啟萍 黃學銳

目的 探討復治肺結核并發糖尿病患者口服二甲雙胍降糖藥對復治肺結核的預后影響。方法 收集2009年7月至2016年7月期間多家結核病防治機構治療報告的復治肺結核并發2型糖尿病患者42例，均隨訪達3年，進行回顧性隊列分析。根據是否應用二甲雙胍藥物分為兩組：Ⅰ組10例，為應用二甲雙胍降糖+抗結核藥物治療的患者；Ⅱ組32例，為未應用二甲雙胍降糖(采用其他降糖藥)+抗結核藥物治療的患者。比較兩組患者的治療轉歸、預后和相關危險因素。結果 兩組患者在治療2個月末痰培養陰轉率分別為Ⅰ組70.0%(7/10)和Ⅱ組 78.1%(25/32)、治愈率分別為Ⅰ組80.0%(8/10)和Ⅱ組65.6%(21/32)、治療成功率分別為Ⅰ組90.0%(9/10)和Ⅱ組71.9%(23/32)，兩組各項比較差異均無統計學意義(χ2值分別為0.01、0.22、0.56，P值均>0.05)。Ⅰ組失敗率[10.0%(1/10)]和隨訪3年復發率[11.1%(1/9)]均低于Ⅱ組[失敗率為15.6%(5/32)，隨訪3年復發率為21.7%(5/23)]，但兩組比較差異均無統計學意義(Fisher確切概率法，P值均>0.05)。胸片顯示病變吸收率分別為Ⅰ組80.0%(8/10)和Ⅱ組89.3%(25/28)；空洞閉合和縮小率分別為Ⅰ組66.7%(4/6)和Ⅱ組71.4%(15/21)，兩組比較差異也均無統計學意義(Fisher確切概率法，P=0.559和P=1.000)。患者預后(復發)的危險因素分析表明，既往藥物治療在1～6個月和≥7個月復發的患者分別占16.7%(1/6)和83.3%(5/6)，未復發的患者分別占76.9%(20/26)和23.1%(6/26)，差異有統計學意義(Fisher確切概率法，P=0.011)；說明既往用藥時間在7個月以上，肺結核并發2型糖尿病患者復治后復發風險可能增加。結論 Ⅰ組對復治肺結核并發2型糖尿病患者的治療失敗率和隨訪3年復發率均低于Ⅱ組，雖無統計學意義，但值得擴大樣本進行深入研究。

結核, 肺； 再治療； 糖尿病； 重疊感染； 二甲雙胍； 對比研究

復治肺結核并發糖尿病患者較非糖尿病患者治療困難且預后差[1-2]。最近國外文獻報道口服降糖藥物二甲雙胍(metformin, MET)對結核病治療具有輔助作用[3]。MET在使用后24 h即對結核分枝桿菌生長有抑制作用，同時也抑制了耐多藥結核分枝桿菌菌株在細胞內的復制。MET還可提高常規抗結核藥物的療效。為探討MET對復治肺結核并發2型糖尿病患者療效和預后的影響，筆者回顧性調查了“十一五”國家重大科技專項實施期間已治療過的復治菌陽肺結核并發2型糖尿病患者，觀察分析應用MET降糖組與非MET組的患者療效，對治療成功者在“十二五”國家重大科技專項實施期間繼續隨訪并觀察了兩組的復發情況，以期為復治肺結核并發糖尿病患者降糖藥物的選擇提供有益參考。

對象和方法

一、研究對象

抽取2009年7月至2016年7月多家結核病防治(簡稱“結防”)機構治療過、具有完整臨床資料的復治肺結核并發2型糖尿病患者作為研究對象。根據痰培養及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果已排除耐多藥肺結核(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)、廣泛耐藥肺結核(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)、非結核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)感染；并排除肺結核并發活動性肺外結核、糖尿病嚴重并發癥、糖尿病血糖未控制者、塵肺、心肝腎功能異常者等，共入選42例患者；其中男35例，女7例，年齡范圍29～65歲，平均年齡(48.95±9.47)歲；平均體質量(63.52±11.98) kg；平均空腹血糖(8.46±2.96) mmol/L。對治滿療程停藥后的治療成功者進行3年隨訪。入選患者均曾簽訂知情同意書，其治療方案，藥品劑量均經過首都醫科大學附屬北京胸科醫院倫理委員會答辯通過。

二、診斷標準

復治肺結核的診斷按照《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)》[4]。2型糖尿病診斷均符合世界衛生組織1999年對糖尿病的診斷標準[5]。

三、研究方法

1.調查方法：本調查是從“十一五”國家重大科技專項實施期間復治肺結核入組患者的前瞻性資料中抽取并發2型糖尿病的患者，并在“十二五”國家重大科技專項實施期間完成隨訪3年(即從前瞻性復治肺結核課題抽取的并發2型糖尿病的患者資料進行回顧性分析，非復治肺結核課題的研究任務和設計)。采用回顧性隊列分析法，根據患者是否應用MET分為兩組：Ⅰ組10例，為應用MET降糖+抗結核藥物治療的患者；Ⅱ組32例，為未應用MET降糖(采用其他降糖藥)+抗結核藥物治療的患者。分析兩組患者治療的療效及停藥后隨訪3年肺結核的復發情況等。

2.治療方案：對不耐藥復治菌陽肺結核患者采用一線抗結核藥物為主的治療方案，2H-R-E-Z-S/6H-R-E(2個月異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和鏈霉素/6個月異煙肼、利福平和乙胺丁醇)，不能接受鏈霉素(S)可用左氧氟沙星(Lfx 0.4～0.5 g/d)代替；對耐藥患者根據WHO 2008年制定的單耐藥和多耐藥替換法[6]， 并對病變廣泛者適當延長療程。每一組均含有對抗結核藥物敏感、單耐藥和多耐藥患者。痰培養采用改良羅氏培養和BACTEC-960(快速結核分枝桿菌培養)兩種，菌種鑒定和藥敏試驗全部統一采用羅氏培養法。質量控制和檢測項目同復治肺結核相關文獻[7]。

3.觀察項目：兩組的治療轉歸，包括：2個月末痰培養陰轉率、滿療程治愈率、治療成功率、治療失敗率、不良反應發生率和隨訪3年的復發率。

四、療效判定標準及定義

細菌學和影像學評價指標見2005年版中華醫學會編著的《臨床診療指南：結核病分冊》[8]。單耐藥、多耐藥定義和復治類型定義見文獻[9]。治療失敗、治愈、完成療程、治療成功和不良反應定義見2015年中國防癆協會制定的《耐藥結核病化學治療指南(2015)》[10]。

五、統計學處理

所有數據經過多人反復核實后錄入Excel表格中，進行匯總及統計分析。分類資料比較時采用Pearson 卡方檢驗或Fisher確切概率法，計量資料兩組間比較時采用t檢驗，不滿足t檢驗條件的計量資料或等級資料采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、基本情況

Ⅰ組(應用MET)10例中，其中1例同時應用了胰島素(10.0%,1/10)。Ⅱ組(未應用MET)32例中，其中有1例僅用口服降糖藥(優降糖)，未應用胰島素，而其他31例用胰島素(96.9%，31/32)和其他降糖藥。兩組患者性別、年齡、體質量和血糖水平，以及復治類型比較，差異均無統計學意義(P值均>0.05)，見表1。Ⅰ組和Ⅱ組進行藥敏試驗者分別為8例和28例，對一線藥物敏感的例數分別為3例和13例、單耐藥例數分別為1例和9例，多耐藥例數分別為4例和6例；兩組耐藥程度差異也均無統計學意義(P值均>0.05)，兩組耐藥程度具有可比性。

二、滿療程治療轉歸及停藥隨訪3年的轉歸

兩組分別進行2個月末痰培養陰轉率、滿療程治愈率、治療成功率、失敗率和隨訪3年的復發率的組間比較，差異均無統計學意義(P值均>0.05)。Ⅰ組治療成功9例，死亡1例(死于肺部感染呼吸衰竭)；治療成功9例中隨訪3年復發1例(先復發后死亡，死于大咯血)，復發率為11.1%(1/9)；Ⅰ組總失敗2例(治療期間死亡1例+隨訪期間復發死亡1例)，總計失敗率占20.0%(2/10)。Ⅱ組治療成功23例，失敗5例和丟失4例；治療成功23例中隨訪3年復發5例，復發率為21.7%(5/23)；Ⅱ組總失敗10例(治療期間失敗5例+隨訪期間復發5例)，總計失敗率占31.3%(10/32)。Ⅰ組與Ⅱ組比較失敗率和復發率差異均無統計學意義(P值均>0.05)，見表2。兩組均無因藥物不良反應所致脫落患者，也均無低血糖發生的患者。

三、滿療程患者胸部X線攝影結果

兩組滿療程患者分別進行胸部X線攝影評估，Ⅰ組和Ⅱ組胸部X線治療前后能比較的例數分別為10例和28例(Ⅱ組有4例胸片不全)。結果顯示，在病變吸收和空洞閉合上兩組差異無統計學意義(Fisher確切概率法，P=0.559和P=1.000)，見表3。

四、影響患者預后的危險因素分析

本調查隨訪3年復發總例數6例(Ⅰ組1例+Ⅱ組5例)，不復發例數26例(Ⅰ組8例+Ⅱ組18例)。復發(6例中有1例未做藥敏試驗，即本次用藥前藥敏試驗例數5例)與不復發(26例也有1例未做藥敏試驗，即25例)患者在既往用藥史、本次治療前有無耐藥和耐藥種數的關系見表4。表4顯示復發患者與既往用藥史有關(Fisher確切概率法，P=0.011)，即既往用藥時間在7個月以上[占多數，為83.3%(5/6)]，肺結核并發2型糖尿病復治后復發風險可能會增加。但是與患者是否耐藥以及耐藥種數無關(Fisher確切概率法，P=0.589)。

表1 各類項目在兩組患者中的結果分析

注 表中括號外數值為“患者例數”，括號內數值為“構成比(%)”

表2 滿療程治療轉歸及隨訪3年復發情況在兩組中的結果分析

注 表中括號外數值為“患者例數”；括號內數值在“治療轉歸”欄目中為“率(%)”，在其余欄目中為“構成比(%)”

表3 不同X線攝影觀察項目(轉歸)在兩組滿療程結束時的比較

注 均采用Fisher確切概率法進行統計學檢驗；結核空洞只探討有空洞的27例患者；表中括號外數值為“患者例數”，括號內數值為“構成比(%)”

注 均采用Fisher確切概率法進行統計學檢驗；表中括號外數值為“患者例數”，括號內數值為“構成比(%)”

討 論

2014和2015年國外文獻報道，MET治療糖尿病藥物對結核分枝桿菌的作用有諸多的益處；MET雖對結核分枝桿菌的生長沒有直接抑制作用，但通過影響其依賴性腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK)而減少結核分枝桿菌在細胞內的生長[3,11]。近年研究，MET可與抗結核藥物聯用作為一種新的治療方案；MET還可減少實驗小鼠的炎癥反應和降低結核病引起的組織病理反應等。為此筆者回顧性隊列分析42例復治肺結核并發2型糖尿病并有隨訪3年的結果，其中應用MET降糖治療10例(Ⅰ組)與未應用MET降糖治療32例(Ⅱ組)。其結果顯示：Ⅰ組失敗率10% (1/10)和復發率11.1% (1/9)低于Ⅱ組失敗率15.6% (5/32)和復發率21.7%,(5/23)，但兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，可能為患者例數較少所致。

Ⅰ組(應用MET)10例中，其中僅有1例同時應用了胰島素，而Ⅱ組32例，其中有31例是以用胰島素降糖為主的方案，僅1例用口服降糖藥(優降糖)。肺結核并發糖尿病選用胰島素降糖治療對其預后的影響要優于一般口服降糖藥，早年已有類似的病例對照研究報道[12]，這也可能是導致了兩組預后比較差異沒有統計學意義的原因之一。

復治肺結核并發糖尿病治療失敗和復發不會僅受單一因素影響[13]，MET降糖治療復治肺結核可能僅起了一定的、甚至潛在的微小作用。因為本研究對象均為復治肺結核并存在單耐藥和多耐藥等問題[14-16]，也存在既往已使用過不同時間的一線抗結核藥物治療而未成功者，他們均是影響治愈和預后的關鍵因素。本研究對影響患者復發的危險因素分析也在其結果中得到了證實。

國內外以往曾有類似的研究[17-20]，但沒有觀察到復發肺結核患者在既往用藥史和藥物敏感性的關系。其實類似的研究早在10多年前就有報道，應用Lfx治療6個月其最低抑菌濃度(MIC)就有升高的現象[21]。與本研究此次結果結合起來分析，間接提示了抗結核藥物應用超過6個月，再重復使用相同的藥物，可使復發的風險增加。即對預后的影響并非MET的單一作用。本研究結果說明，復發危險因素與耐藥種類無關，這點可能與本研究的例數少或已排查了復治MDR和XDR或針對耐藥已采取替換治療有關。

本研究局限性：受回顧性調查所限，導致樣本量小、涉及機構較多，可能會存在誤差，為避免這些偏倚需要擴大樣本和進行合理的科學設計，方可提高兩組資料的真實性；另外，部分結防機構尚未開展糖化血紅蛋白的測定，因此僅測空腹血糖可能也存在一定的不可靠性。

總體而言，MET是一種較老的降糖藥物，其對復治肺結核預后的影響目前在國內外尚無報道，本研究例數較少實屬初探。通過本研究初探，僅發現應用MET組失敗和復發的百分率低于非應用MET組，但差異無統計學意義；今后有擴大樣本進行深入研究的價值，值得繼續探索。

志謝 首都醫科大學附屬北京胸科醫院(田希忠、王紅紅、謝世恒、呂曉亞)、廣東省結核病控制中心(鐘球)、天津市結核病控制中心(傅衍勇)、北京結核病控制研究所(李波)、解放軍第三〇九醫院結核一科(林明貴)、重慶醫科大學附屬第一醫院結核科 (黎友倫)、沈陽市胸科醫院 (梁煊)、新鄉醫學院第一附屬醫院結核科 (尚好珍)、河南省疾病預防控制中心結核病控制研究所(馬麗萍)、浙江省疾病預防控制中心結核病防治所 (王曉萌)、哈爾濱市胸科醫院 (紀濱英)、內蒙古自治區第四醫院(高飛)、荊門市疾病預防控制中心結核病防治所(吳湘)、包頭市第三人民醫院結核科(崔愛東)、唐山市第四醫院結核科(張朋)、秦皇島市第三醫院結核科 (孫瑞敏)、北京老年醫院門診部 (曹文利)

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(本文編輯：薛愛華)

Study on the treatment effect of metformin in retreatment pulmonary tuberculosis patients with diabetes mellitus

WANGShu-xia,DUYa-dong,MAYan,DUJian,SHUWei,GAOWei-wei,GEQi-ping,HUANGXue-rui.

TheOutpatientDepartment,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

s：GAOWei-wei,Email：gwwjys@sina.com;GEQi-ping,Email：geqp1106@sina.com;HUANGXue-rui,Email:huangxr2004@sina.com.cn

Objective To explore the treatment effect of metformin in retreatment pulmonary tuberculosis (PTB) patients with diabetes mellitus (DM). Methods A retrospective analysis was conducted among 42 retreatment PTB patients with type 2 DM from different tuberculosis control and prevention institutes from July 2009 to July 2016 and all cases were followed up for 3 years. Patients were divided into two groups according to metformin taken in regimen or not, 10 cases with metformin plus anti-tuberculosis drugs in group Ⅰ, and 32 cases without metformin (other hypoglycemic drugs) in group 2. The treatment outcomes and prognosis were compared in two groups. Results Sputum negative conversion rate was 70.0% (7/10) and 78.1% (25/32), cure rate was 80.0% (8/10) and 65.6% (21/32), treatment success rate was 90.0% (9/10) and 71.9% (23/32) at the end of the 2nd month in group Ⅰ and group Ⅱ, respectively. The differences were no significant statistically (χ2values were 0.01, 0.22 and 0.56, respectively,P>0.05). The failure rate (10.0% (1/10)) and relapse rate (11.1% (1/9)) of 3 years follow-up in group Ⅰ were lower than those (15.6% (5/32)) vs. 21.7% (5/23)) in group Ⅱ, but without significant differences statistically (Fisher test,P>0.05). The differences of lesions absorption rate (80.0% (8/10) vs. 89.3% (25/28)), cavity closure rate (66.7% (4/6) vs. 71.4% (15/21)) were no significant statistically in group Ⅰ and group Ⅱ (Fisher test,P=0.059 andP=1.000). Risk factors analysis of prognosis (relapse) showed that patients’ treatment history with 1-6 months or no less than 7 months occurred relapse rate was 16.7% (1/6) and 83.3% (5/6), respectively, and no relapse accounted for 76.9%(20/26) and 23.1%(6/26), respectively (Fisher test,P=0.011). It implied that treatment history above 7 months may be increased risk of relapse in PTB patients with type 2 DM. Conclusion The failure rate and relapse rate of 3 years follow-up in retreatment PTB patients with DM in group Ⅰ are lower than those in group Ⅱ without statistically significant. It needs to enlarge sizes of the samples to study further in the future although no statistically significant in this project.

Tuberculosis, pulmonary; Retreatment; Diabetes mellitus; Superinfection; Metformin; Comparative study

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.05.013

“十一五”國家重大科技專項(2008ZX10003-015)；“十二五”國家重大科技專項 (2013ZX10003009-001-007)

101149 首都醫科大學附屬北京胸科醫院門診部(王淑霞)，結核一科(杜亞東、戈啟萍、黃學銳)，中心辦公室(馬艷、高微微、舒薇)，院長辦公室(杜建)

高微微，Email: gwwjys@sina.com；戈啟萍，Email: geqp1106@sina.com; 黃學銳，Email:huangxr2004@sina.com.cn

2017-02-17)

注：王淑霞、杜亞東對本研究有同等貢獻，為并列第一作者