補鈣對骨質疏松骨折預防作用的研究進展

高春林++++++姜虹++++++唐家廣++++++侯樹勛

[摘要]補充鈣質和維生素D被認為是防治骨質疏松的基本措施，然而其效果卻并不理想，研究結論也缺乏一致性。有研究認為，補鈣對骨質疏松骨折有預防作用，但也有很多研究得出了否定的結論。而且，對補鈣是否應該聯合維生素D、補鈣的具體途徑與具體劑量等問題，還存在許多爭議。本文通過收集這方面最新的研究資料，尤其是隊列研究、隨機對照研究和Meta分析，深入探討補鈣對骨質疏松骨折的預防效果，以期能夠幫助人們更合理地制訂補鈣方案。

[關鍵詞]骨質疏松癥；骨折；鈣；維生素D；預防

[中圖分類號] R681 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）03（c）-0015-03

[Abstract]Calcium and Vitamin D have widely been recommended for older individuals as a basic therapy to prevent osteoporosis and subsequent fractures，but the effect is not very ideal and research conclusion is a lack of consistency.Some studies support the preventive effect of calcium intake for osteoporosis and fractures，but others may not.And it is not yet clear which benefits more，Calcium with or without vitamin D，from dietary or supplementations，with low or high dose.This review analyzes the high grade evidence，such as cohort studies，randomized controlled studies and Meta analysis from recently published literature，to analyse the efficacy of calcium intake，and present some suggestion for the public to make suitable calcium regime.

[Key words]Osteoporosis；Fracture；Calcium；Vitamin D；Prevention

骨質疏松是老年人骨折的重要原因，輕微的外傷就可以發生骨折。一般認為，補充足夠的鈣質和維生素D，能改善骨質疏松，避免骨質疏松骨折的發生。各種健康指導和指南[1-3]也推薦通過補鈣和維生素D來防治骨質疏松。但也有較多研究證明，補充鈣質（聯合或不聯合維生素D）不能有效改善骨密度，也不能降低骨質疏松骨折的發生率，因此，目前在我國甚至全球掀起的全民補鈣的熱潮是否真的能使大眾受益，至今還沒有明確的結論。本文查閱了相關文獻資料，對目前的最新觀點進行分析。

從美國補鈣指南說起，2014年4月，美國骨質疏松基金會（National Osteoporosis Foundation，NOF）發布了骨質疏松癥防治指南[2]，建議日常鈣攝入標準為：50～70歲男性：1000 mg/d；>50歲女性及>70歲的男性：1200 mg/d。維生素D攝入標準：對于≥50歲人群，維生素D攝入量為800～1000 IU/d，高危患者應監測血清25-羥維生素D[（25（OH）D）]水平，建議維持在75 nmol/L（30 ng/ml）左右。

NOF的指南基于三篇重要的文獻，分別是Chapuy等[4]在1994年發表在《新英格蘭雜志》上的對高齡女性的隨機對照研究（randomized controlled trail，RCT）； 2007年Tang等[5]在《柳葉刀》雜志上發表的Meta分析以及2011年12月美國衛生部的Tufts循證醫學實踐中心（EPC）發表的Meta分析[6]。

在這些研究和NOF的指南影響下，各個國家分別建立了自己的補鈣指南[1-3]，要求年齡>50歲的人群鈣攝入量每天達到800～1200 mg、維生素D 400～800 IU。實際上居民每天正常飲食攝入鈣為300～800 mg（美國500～700 mg[2]、英國600～800 mg[7]、中國350～400 mg[1]），中間的缺口需要其他鈣劑來補充，因而全世界掀起了補鈣的熱潮。

1994年的Chapuy等[4]對法國3270位平均年齡為84歲（69～106歲）的老年女性進行了RCT研究。這些老年女性均居住于養老院，其治療前血鈣濃度和維生素D3濃度的平均值均低于正常[8]，甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）平均值位于正常高值。該隊列最終有1764例（占54%）對象獲得18個月隨訪（失訪對象中有17%的對象因其他原因死亡），結果發現補鈣和維生素D（簡稱鈣+D，下同）組髖部骨折的發生率降低了43%、非脊柱部位骨折的發生率降低了32%，血清PTH濃度較治療前降低44%、血清25（OH）D濃度較治療前升高162%。3年后隨訪[4]，髖部骨折發生率降低了23%、非脊柱部位骨折發生率降低了17%。這項研究提示補鈣對骨質疏松骨折有非常好的預防效果。

然而，其他的RCT研究都沒有取得這么明顯的成效，有的甚至出現了相反的結論[9-11]。究其原因，主要就在Chapuy等[4]的研究對象為養老院高齡老人，而其他研究所納入對象則有較大不同。

補鈣能否有效改善骨密度

2005年，Jackson等[12]報道了對36 282名絕經后女性的RCT研究，研究對象年齡為50～79歲，其中52%的參與者都曾接受雌激素治療，平均隨訪時間為7年。結果發現，鈣+D組比安慰劑組髖部骨密度增高1.06%，全身整體骨密度無差異，髖部骨折發生率也無顯著差異，同時泌尿系結石風險卻有所增加。Prince等[13]于2008年對120名活動能力正常、年齡介于70～80歲的老年人進行了RCT研究。1年隨訪時髖部骨密度在鈣+D組改善1.2%，3年和5年隨訪時改善2.8%和2.2%，髖部骨密度有明顯改善的患者主要是25（OH）D低于中位值的患者。2015年Bolland 的Meta分析[14]納入來自59個RCT研究的13 790名年齡>50歲的對象，發現通過膳食補鈣或保健品、藥品補鈣，髖部和脊柱骨密度第一年僅增加0.6%～1.8%，第二年后不再增加。在亞組分析中，膳食補鈣與保健品、藥品補鈣、單純補鈣與聯合維生素D補鈣、每日補鈣 >1000 mg與<1000 mg、每日補鈣量>500 mg與<500 mg、正常膳食鈣攝入量<800 mg/d與<800 mg/d相比，差異均無統計學意義。

增加鈣攝入并不能明顯改善骨密度，可能與骨轉化的調控有關。鈣和維生素D只是骨形成的原料，單純增加原料而調控因素沒有得到很好地調節，骨密度的改善則非常有限。有研究表明，補充鈣劑后，通過負反饋，成骨指標如堿性磷酸酶（ALP）、Ⅰ型原膠原氨基端前肽（P1NP）等可出現下降[15-16]，骨吸收的指標如PTH等也降低，這說明骨形成活性與骨吸收的活性在補鈣后均下降，而骨形成活性并沒有像希望的那樣增加。

2010年，Salovaara等[17]對北歐3432位65～71歲的女性進行了隨訪3年的RCT研究，結果發現，盡管鈣+D組的骨折發生率有所減低，但差異無統計學意義，因而認為補鈣和維生素D不能減少老年人任何部位的骨折。2011年12月，美國衛生部下屬Tufts EPC更新了他們之前的Meta分析，納入16篇RCT研究[6]，發現補充鈣劑和維生素D可以使總體骨折發生率降低12%（1%～21%），但對于不同的人群結果有差異，對于居住于養老院、需要護理的高齡人群，骨折風險降低29%（11%～42%），對于能進行正常社區活動的老年人群，骨折發生率沒有差異。并且，單純攝入維生素D不能預防骨折。同時，補鈣和維生素D雖然能減少乳腺癌的發生，但同時也可能增加前列腺癌的發生。

2015年8月，Bolland等[18]在BMJ雜志上發表Meta分析，對于膳食補鈣，納入了2篇RCT和50篇隊列研究，共納入了超過85萬個研究對象，隨訪2～19年，結果認為沒有充分證據證明膳食補鈣能降低骨折的發生率。而對于保健品、藥品補鈣，共納入了26篇RCT研究共69 107名對象，發現補鈣后整體骨折風險降低11%、脊柱部位骨折風險降低14%，但異質性分析發現各文獻報道結果差異較大、發表偏倚較大。提取偏倚低的文獻，發現使用保健品、藥品補鈣，不管基線鈣攝入量多少、聯合或不聯合維生素D，對任何部位的骨折都沒有預防作用[18]。

美國NOF在2016年1月再次更新了Tufts的Meta分析[19]，通過設立嚴格標準只納入8篇RCT研究（部分研究只納入了其中的亞組），共30 970個研究對象（48%的對象來自美國婦女健康協會），發現聯合鈣劑和維生素D能使整體骨折率降低15%（2%～28%）、髖部骨折率降低30%（13%～44%）。

補鈣對骨質疏松骨折有無預防作用的爭論還遠沒有結束。由于影響補鈣效果的因素很多，而且此類研究需要樣本量大、時間長，因而隨訪率和依從性很難得到保證，得出準確結論的難度也較大。

骨質疏松癥的發生與年齡、性激素（雌激素）、PTH、維生素K、垂體功能等因素有關，血鈣及骨鈣的調節受多種激素的影響，當然也受原料（鈣和維生素D）供應的影響。但原料供應不足似乎不是最主要原因，比較明顯的例子就是女性絕經后骨密度降低明顯提速，這說明骨質疏松發生更重要的是受到激素等調控因素的影響。

從各個RCT研究和Meta分析的數據可以發現，除了少數報道補鈣可能增加骨折發生率[9-11]外，大部分報道補鈣后骨折發生率呈下降趨勢，但下降程度未達到統計學上的“差異”的要求，這也說明，補鈣對一部分人群效果好，對另一部分人群效果不理想，對不同人群的研究似乎更能說明問題。許多研究也提示，對于年齡>70歲的老人或長期居住在養老院生活需要護理的老人，補鈣確實能顯著降低骨折的發生。此外，是否存在長期的鈣和維生素D攝入不足也決定了是否需要增加鈣攝入。對于這些人群，增加鈣攝入可明顯改善骨質疏松，降低骨折風險[6]。

總之，從目前的研究來看，還沒有充足的證據證明，補鈣能降低正常飲食的中老年人群的骨質疏松骨折發生率。正常的飲食、增加日曬、適當活動的預防效果可能比單純補鈣更好[20]。對于年齡>70歲的老年人，適當補鈣有助于減少骨質疏松性骨折，但應警惕相關的不良反應。

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