海洛因成癮者大腦突顯性網絡異常的獨立成分分析

陳佳杰，劉潔榮，魏璇，李永斌，朱佳，李瑋，王瑋，李強

海洛因成癮者大腦突顯性網絡異常的獨立成分分析

陳佳杰，劉潔榮，魏璇，李永斌，朱佳，李瑋，王瑋，李強*

目的探討海洛因成癮者大腦突顯性網絡的變化特征。材料與方法26例海洛因成癮者與39例年齡、性別、教育程度相匹配的健康被試參加本靜息態功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究數據處理，運用獨立成分分析方法對影像數據提取突顯性網絡，比較該網絡功能連接的差異，探討差異腦區功能連接與海洛因吸食史的相關性。結果與正常組相比，海洛因成癮者大腦左側島葉功能連接顯著性增強，且與海洛因食用劑量成正相關(P=0.02，r=0.46)。結論長期吸食海洛因的成癮者突顯性網絡功能連接異常增強，突顯性網絡在海洛因成癮過程中發揮重要作用。

海洛因成癮；突顯網路；島葉；獨立成分分析；磁共振成像，功能性；功能連接

陳佳杰, 劉潔榮, 魏璇, 等. 海洛因成癮者大腦突顯性網絡異常的獨立成分分析. 磁共振成像, 2017, 8(2): 100-104.

海洛因成癮是以戒斷-復吸為特征的慢性、復發性功能腦病[1]。 目 前 ， 海 洛 因 成癮機制仍不清楚。越來越多的共識認為基于大型腦網絡的研究更有助于明確局部神經活動的本質，從大型腦網絡層次研究成癮已成為新的思路[2]。在腦網絡中，由雙側島葉和背側前扣帶為核心腦區組成的突顯性網絡(salience network，SN)對內感受、外部刺激起著重要的作用，在與自我監測(如默認網絡)和任務激活(如執行控制網絡)間起到調控作用[3]。因此，大腦突顯性網絡可能參與了物質成癮的病理機制，然而，目前國內外對海洛因成癮者腦突顯性網絡變化特性的研究很少。獨立成分分析(independent component analysis，ICA)是由盲源分離技術衍生而來的一種完全依靠數據信號處理的方法，能對混合信號進行時間與空間的分解，同一時間序列具有較高相似程度的體素構成一個網絡，從而確定腦區間每個獨立空間成分可以看作一個功能網絡[4-5]，在靜息態腦功能研究中已被廣泛應用[6-8]。本研究針對未經治療的海洛因成癮者靜息狀態下探討其腦突顯性網絡的異常模式，為成癮機制提供進一步的神經影像依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

招募2009 年 10 月至2010 年 6 月就診于第四軍醫大學唐都醫院(以下簡稱“唐都醫院”)戒毒門診的27例海洛因成癮者，所有受試者均經生理脫毒，未接受任何藥物治療。受試者均符合DSM-IV物質成癮診斷標準，除海洛因外無其他成癮史，無頭顱外傷，無患有神經系統疾病，無患有嚴重心、肝、腎功能等疾病，無磁共振禁忌證。唐都醫院社區內招募年齡、性別、受教育程度等與海洛因成癮組匹配的39名健康志愿者作為對照組。

本研究經唐都醫院倫理委員會批準。事先告知受試者研究內容、檢查注意事項，自愿簽署知情同意書。

1.2 數據采集

研究采用GE Signa 3.0 T 磁共振掃描設備、8通道頭部線圈進行數據采集。靜息態功能序列掃描前告知受試者注視反光鏡中黑色背景中的白色“+”，保持安靜、放松，不思考特殊的事物，并確保頭部嚴格制動。

對受試者依次采集頭顱定位像、T2WI解剖像、模擬掃描、靜息功能像、全腦3D像。參數如下：(1)利用SE序列采集T2WI解剖像判斷顱內病變，參數為：TR=5100 ms，TE=127.2 ms，層厚=5 mm，層間距=0.5 mm，FOV=220 mm× 220 mm，matrix=256×256，NEX=1，共21幅圖像。(2)利用T2*加權單次激發梯度回波序列進行模擬掃描以及采集靜息態功能成像用于功能分析，參數為：TR=2000 ms，TE=30 ms，FA=90°，層厚=4 mm，層間距=0 mm，層數=32，FOV= 256 mm×256 mm，matrix=64×64，NEX=1，共150個全腦圖像。正式數據采集前先進行模擬掃描，模擬掃描主要目的是讓受試者適應磁共振環境，掃描時間為1 min，靜息態數據采集時間為5 min。(3)利用快速擾相穩態梯度回波序列采集3D T1WI高分辨率結構像用于圖像配準，參數為：TR=7.8 ms，TE=3.0 ms，FA=20°，反轉時間= 450 ms，層厚=1 mm，層數=166，層間距=0 mm，FOV=256 mm×256 mm，matrix=256×256，NEX=1，共166幅圖像。由兩名影像主治醫師對所有受試者的常規顱腦T2WI掃描圖像進行審閱，排除腦結構異常者。

1.3 數據分析

1.3.1 預處理

基于MATLAB 8.1(www.mathworks.com)平臺，利用DPARSFA 2.3(www.restfmri.net)軟件對影像數據進行預處理，包括時間校正，頭動校正，結構-功能圖像對齊，空間標準化，以6 mm的高斯核進行平滑。海洛因成癮組1名受試者因頭動大于1.5 mm被排除，剩下26名受試者進入研究。

1.3.2 SN的確定

為了確定SN，使用GIFT 4.0(group ICA of fMRI toolbox)軟件對兩組經過平滑后的數據分別進行獨立成分分析，兩組分開提取旨在避免混合每組特殊靜息態的網絡模式。具體步驟包括：設置成分數為20，采用兩步主成分分析方法降維，FastICA算法獲取各自獨立成分數，為了避免樣本順序及隨機性對ICA結果的影響，使用RandInit和Bootstrap兩種方式重復運算50次[9]。根據數據的成分及降維結果重建出被試各個獨立成分的時間序列和空間分布。對每個成分的體素強度進行Z轉化。最終確定突顯性網絡，主要包括雙側島葉和背側前扣帶。

1.4 統計分析

對兩組人口學數據進行兩樣本t檢驗，P＜0.05認為差異具有統計學意義。對每組影像學數據提取的SN進行單樣本t檢驗，設定單體素P值為0.001，根據Alphasim校正設置體素閾值，得到每組SN腦區；以兩組SN做并集為模板，進行兩組的兩樣本t檢驗，設定P值為0.001，根據Alphasim校正設置體素閾值，得到兩組SN差異結果。海洛因成癮組差異腦區的功能連接度與海洛因食用量進行相關性分析，P＜0.05認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 人口學特征

海洛因成癮組和健康對照組除在海洛因吸食情況外，在年齡、教育程度、吸煙情況等人口學特征上差異無統計學意義(表1)。

2.2 組內影像學

對健康對照組的SN進行單樣本t檢驗，單體素P＜0.001，經Alphasim校正，體素閾值大于64。健康對照組靜息態下大腦SN包括左側島葉、眶額下回、顳上回，右側島葉、眶額下回，背側前扣帶，雙側輔助運動區(表2，圖1)。

對海洛因成癮組的SN進行單樣本t檢驗，單體素P＜0.001，經Alphasim校正，體素閾值大于64。海洛因組靜息態下大腦SN包括左側島葉、眶額下回、顳上回，右側島葉、額下回，背側前扣帶，雙側輔助運動區(表3，圖2)。

圖1 健康對照組大腦突顯性網絡腦區。單樣本t檢驗，單體素P＜0.001，經Alphasim校正，體素值＞64 圖2 海洛因成癮組大腦突顯性網絡腦區。單樣本t檢驗，單體素P＜0.001，經Alphasim校正，體素值＞64Fig. 1 The brain regions of salience network in HC group. One sample t-test, P value for single voxel＜0.001, Alphasim correction corrected, voxels＞64. Fig. 2 The brain area of salience network in Heroin group. One sample t-test, P value for single voxel＜0.001, Alphasim correction corrected, voxels＞64.

圖3 與健康對照組相比，海洛因成癮組在左側島葉功能連接強度顯著性增強。兩樣本t檢驗，P＜0.001，Alphasim校正后，P＜0.01，體素值＞32Fig. 3 In comparison with the HC group, the activation intensity of the left insular was significantly enhanced in the Heroin group. Two sample t-test, P＜0.001, After Alphasim correction, P＜0.01, voxels＞64.

表1 海洛因成癮組與健康對照組人口學比較Tab.1 A demographic comparison between Heroin Group and HC Group

表2 健康對照組大腦突顯性網絡腦區Tab.2 the brain area of salience network in HC Group

表3 海洛因成癮組大腦突顯性網絡腦區Tab.3 The brain area of salience network in Heroin Group

圖4 左側島葉的功能連接強度與海洛因食用量成正相關Fig. 4 The activation intensity of the left insular was positively correlated with total heroin in Heroin group.

2.3 組間影像學

以兩組SN并集為模板，進行兩組的兩樣本t檢驗，單體素P＜0.001，經Alphasim校正，體素值＞32。與正常組相比，海洛因成癮組大腦左側島葉(X=-30，Y=18，Z=3)功能連接強度顯著增強，t=6.05，體素值為106，如圖3所示。

2.4 相關分析

對兩組左側島葉(X=-30，Y=18，Z=3)為中心，以半徑6 mm為半徑作球形感興趣區，提取功能連接信號強度[10]，并與海洛因食用量作相關性分析。結果發現，左側島葉的功能連接強度與海洛因食用量成正相關(P=0.02，r=0.46)(圖4)。

3 討論

本研究探討了海洛因成癮者靜息狀態下腦突顯性網絡的功能特征，結果表明，海洛因成癮者大腦突顯性網絡功能異常增強，主要表現為左側島葉功能連接顯著性增強，且與海洛因食用量呈正相關。

突顯性網絡主要由背側前扣帶和島葉組成，負責對自身機體內臟或外界的感受、知覺輸入信息進行整合，對其沖突信息作出反應，決定機體的執行[11]。本研究發現，與正常者相比，海洛因成癮者大腦突顯性網絡存在顯著性差異。海洛因成癮者大腦突顯性網絡的異常，與成癮行為密切相關，如線索刺激或藥物渴求引導認知控制并誘發強迫覓藥行為。近來研究發現，突顯性網絡在執行控制網絡和默認網絡之間的轉化過程中發揮著“開關”作用，一旦島葉探測到突顯刺激，就會產生控制信號啟動執行網絡的相關腦區參與工作記憶、注意以及其他高級認知功能，同時抑制默認網絡腦區的活動[12]。Lerman等[13]也發現突顯性網絡與默認網絡和執行控制網絡之間耦合強度失衡可能是尼古丁成癮的內在原因，這也佐證了本研究的結果。

有趣的是，海洛因成癮者左側島葉功能連接強度與海洛因食用劑量成正相關。有研究顯示在海洛因相關線索條件下島葉被激活，且發現島葉的活動強度與藥物渴求程度、用藥沖動呈正相關[14-15]。Naqvi等[16]也研究證實吸煙成癮與島葉功能呈明顯相關性。Tang等[17]研究發現尼古丁成癮者右側前島葉與前扣帶回在轉換執行控制網絡和默認網絡中起一個因果關系的重要角色，島葉和前扣帶回參與了一系列知覺、記憶和解決沖突的轉換。島葉是內感受系統的高級中樞，負責整合來自軀體的感覺信息、邊緣腦區的情感信息和其他皮層的意識覺察[18]。海洛因不僅因它能給成癮者帶來敏感性的快感，而且也因為藥物本身作為突顯事件被加工，使大腦內部激勵，驅動獲取更多的藥物行為。成癮者明知吸食海洛因對自身、家庭及社會造成不良后果卻依然對其產生強烈渴求的依賴，島葉將內感受信號轉換成意識直覺和誘發的動機驅動行為，無法控制地強迫性持續食用與覓藥，即使在戒斷后仍不斷產生復吸傾向。

本文的局限性：由于女性海洛因成癮招募難度較大，本研究只納入了男性成癮被試，因此，該結果能否泛化到女性成癮者需要進一步研究。另外，本研究主要針對突顯性網絡的特征進行了研究，其他大型腦網絡如默認網絡、執行控制網絡等也可能在海洛因成癮過程中發揮重要作用，在今后研究中需進一步探討。

綜上所述，長期吸食海洛因成癮的成癮者突顯性網絡功能連接異常增高，主要表現為左側島葉的功能連接增高，且與海洛因吸食量密切相關。突顯性網絡在海洛因成癮過程中發揮著重要作用。

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The abnormal salience network of the brain in heroin addicts: A resting-state functional magnetic resonance image study based on independent component analysis

CHEN Jia-jie, LIU Jie-rong, WEI Xuan, LI Yong-bin, ZHU Jia, LI Wei, WANG Wei, LI Qiang*
Department of Radiology, Tangdu Hospital, the Fourth Military Medical University, Xi'an 710038, China
*

Li Q, E-mail: 83341951@qq.com
Received 10 Nov 2016, Accepted 13 Dec 2016
ACKNOWLEDGMENTSThis work was part of National Natural Science Foundation of China (No. 81671661, 81371532).

Objective:To investigate the characteristics of the salience network in heroin addicts.Materials and Methods:Twenty-six heroin addicts and thirty-nine healthy controls were enrolled in the resting-state functional magnetic resonance imaging scan. Independent component analysis was used to identify the salience network from the image data, the difference in strength of functional connectivity within the core brain areas of salience network between the two groups was analyzed, then the relationship between total heroin consumption and strength of connectivity of differential regions was analyzed.Results:Compared with the healthy controls, the functional connectivity of the left insula was significantly greater in the heroin addicts. And the functional connectivity of insula was positively correlated with the heroin consumption (P=0.02, r=0.46).Conclusion:Long-term heroin use results in abnormally increased functional connectivity of salience network in heroin addicts. The salience network plays a key role in heroin addicitoin.

Heroin addicts; Salience network; Insula; Independent component analysis; Magnetic resonance imaging, functional; Functional connectivity

國家自然科學基金(編號：81671661，81371532)

第四軍醫大學唐都醫院放射診斷科，西安 710038

李強，E-mail：83341951@qq.com

2016-11-10

R445.2；R749.69

A

10.12015/issn.1674-8034.2017.02.005

接受日期：2016-12-13