非小細胞肺癌患者化療前后血清VEGF/血小板數和TGF-β1檢測的臨床意義

顧 濤，張彥秋，劉立杰，張 雙，張 瑜，付占昭，付寶紅

(秦皇島市第一醫院 腫瘤科，河北 秦皇島066000)

*通訊作者

非小細胞肺癌患者化療前后血清VEGF/血小板數和TGF-β1檢測的臨床意義

顧 濤，張彥秋，劉立杰，張 雙，張 瑜，付占昭，付寶紅*

(秦皇島市第一醫院 腫瘤科，河北 秦皇島066000)

目的 探討非小細胞肺癌(NSCLC)患者化療前后血清VEGF/血小板數和TGF-β1濃度的變化，探討兩者在病情監測中的臨床價值。方法 72例NSCLC患者化療前采用酶聯免疫法測定血清VEGF/血小板數和TGF-β1濃度，化療采用GP方案，連用2周期，治療結束后1周再次測定血清VEGF/血小板數和TGF-β1濃度，并行胸部CT檢查，根據CT結果分為化療有效組(完全緩解+部分緩解)和無效組(病情穩定+疾病進展)，組間比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。結果 NSCLC患者化療前血清VEGF/血小板數、TGF-β1濃度分別為(0.803±0.078)10-6pg、45.56±4.54 ng/ml，均高于對照組的(0.539±0.027)10-6pg、16.02±2.32 ng/ml，差異有統計學意義(t=19.57、39.56，P<0.05)。不同性別、年齡、病理類型和分化程度NSCLC患者之間血清VEGF/血小板數、TGF-β1濃度接近，差異均無統計學意義(P>0.05)。化療有效組化療前血清VEGF/血小板數為(0.810±0.121)10-6pg，化療后下降至(0.415±0.098)10-6pg，差異有統計學意義(t=16.84，P<0.05)；化療無效組化療前血清VEGF/血小板數為(0.815±0.104)10-6pg，化療后濃度明顯升高，差異有統計學意義(t=24.42，P<0.05)。化療有效組化療前血清TGF-β1濃度為42.57±4.47 ng/ml，化療后濃度下降至20.75±3.43 ng/ml，差異有統計學意義(t=26.72，P<0.05)；化療無效組化療前血清TGF-β1濃度為41.90±5.26 ng/ml，化療后濃度為45.51±4.48 ng/ml，差異有統計學意義(t=2.38，P=0.030)。結論 血清VEGF/血小板數和TGF-β1濃度與腫瘤活動度密切相關，可用于判定NSCLC化療近期療效。

非小細胞肺癌；血管內皮生長因子；轉化生長因子β1

(ChinJLabDiagn,2017,21:0585)

肺癌的生長、侵襲和轉移是一個極其復雜的過程，腫瘤新生血管的生成對腫瘤的生長和轉移起了決定性作用。血管內皮生長因子(VEGF)屬于血小板衍生生長因子家族，促進血管生成[1]。大量的VEGF存儲在血小板內膜，血小板可能是血清VEGF的一個主要來源[2]。轉化生長因子β1(TGF-β1)屬于TGF-β超家族細胞因子，是一種具有多種細胞功能的分泌蛋白。VEGF和TGF-β1在腫瘤進展過程中高度相關，在腫瘤血管生成中發揮重要的監管作用。VEGF促進腫瘤血管生成，增加腫瘤細胞通過脈管系統進入循環，最終促進腫瘤轉移。另一方面，高水平的TGF-β1也激活多種細胞通路促進腫瘤侵襲和轉移[3]。本研究探討血清VEGF/血小板數和TGF-β1濃度在非小細胞肺癌(NSCLC)患者化療前后的變化，探討二者預測療效的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 NSCLC組 選取2013年2月-2015年1月NSCLC患者72例，有完整的臨床病理資料。男性49例，女性23例；年齡35-68歲，中位年齡56歲；均符合下列條件：KPS評分≥70分，均經細胞學或病理學證實；血常規、肝腎功能及心電圖基本正常。除外合并其他的內科疾病不能接受治療者、臨床資料不全者、妊娠或哺乳期婦女。

1.1.2 正常對照組 50例體檢正常健康者來自秦皇島市第一醫院體檢中心，其中男28例，女22例，年齡30-66歲，中位年齡49歲，均排除肺部疾病。

1.2 化療方案

所有患者均應用GP方案化療：鹽酸吉西他濱1 250 mg/m2，第1、8天；順鉑 75 mg/m2，第1-3天；每21天為1個周期，共2個周期。

1.3 血清VEGF/血小板數、TGF-β1檢測方法

化療前1天及2周期化療結束后1周行血清中VEGF/血小板數和TGF-β1的檢測，采用酶聯免疫法測定，試劑盒由北京榮志海達生物科技有限公司提供。嚴格按說明書操作。

1.4 療效評價

2周期化療結束后1周復查胸部CT，按照實體瘤療效評價標準(RECIST)的評定標準進行療效評估。完全緩解(CR)：所有目標病灶消失。部分緩解(PR)：基線病灶長徑總和縮小≥30%；病變進展(PD)：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶。病情穩定(SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。CR+PR為有效病例，SD+PD為無效病例。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 NSCLC組及正常對照組血清VEGF/血小板數和TGF-β1濃度

NSCLC患者化療前血清VEGF/血小板數、TGF-β1濃度分別為(0.803±0.078)10-6pg、45.56±4.54 ng/ml，均高于正常對照組的(0.539±0.027)10-6pg、16.02±2.32 ng/ml，差異有統計學意義(t=19.57、39.56，P<0.05)，見表1。

表1 NSCLC組和正常對照組血清VEGF/血小板數和TGF-β1濃度

2.2 NSCLC患者血清VEGF/血小板數與臨床病理因素的關系

VEGF/血小板數與NSCLC患者性別、年齡、腫瘤原發部位、病理類型和分化程度無明顯相關性(P>0.05)，見表2。

2.3 NSCLC患者血清TGF-β1濃度與臨床病理因素關系

血清TGF-β1濃度與NSCLC患者性別、年齡、腫瘤原發部位、病理類型和分化程度無明顯相關性(P>0.05)，見表3。

表2 NSCLC患者血清VEGF/血小板數與臨床病理因素的關系

表3 NSCLC患者血清TGF-β1濃度與臨床病理因素的關系

2.4 化療前后血清VEGF/血小板數、TGF-β1濃度變化與近期療效的關系

化療前血清VEGF/血小板數、TGF-β1在有效組(CR+PR)的濃度分別為(0.810±0.121)10-6pg、42.57±4.47 ng/ml，化療后兩者濃度明顯下降，分別為(0.415±0.098)10-6pg、20.75±3.43 ng/ml，差異均有統計學意義(t=16.84、26.72，P<0.05)，而進展組(SD+PD)血清VEGF/血小板數、TGF-β1濃度并未下降，反而明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4、5。

表4 血清VEGF/血小板數在化療前后的變化

表5 血清TGF-β1在化療前后的變化

3 討論

腫瘤血管顯著地影響了NSCLC的生長、侵襲和轉移[4]，而VEGF、TGF-β1在腫瘤血管生成中起著重要的作用[5]。目前研究顯示動態檢測NSCLC患者血清VEGF/血小板數變化可能有助于化療療效的評價。

腫瘤組織確實含有高濃度的VEGF，但由于VEGF儲存于血小板膜的a-質粒中，因此血小板數量對循環VEGF水平增高有一定貢獻[6]。血小板是血清中VEGF的主要來源，腫瘤患者血小板計數與血清中VEGF水平呈正相關[7，8]。因此本研究采用VEGF/血小板數來排除血小板數本身對本實驗的影響。研究結果表明，VEGF/血小板數在NSCLC組明顯高于正常組。VEGF通過其對腫瘤血管生成的影響和轉移參與腫瘤的生長[9]。VEGF增加了各種蛋白酶的分泌和基質降解酶在腫瘤中的作用，進一步促進腫瘤浸潤和轉移[10]。

TGF-β1是一種多功能的細胞因子，調節各生理過程，如細胞生長、分化、免疫抑制、細胞外基質沉積和腫瘤發生[11，12]。幾項研究表明TGF-β1促進腫瘤轉移、血管生成和逃避免疫監視[13]。在肺癌方面，TGF-β1表現為相反的作用方式：在腫瘤生長的早期階段，它可作為腫瘤抑制劑；在腫瘤晚期階段，通過刺激腫瘤內血管生成，分泌VEGF為腫瘤生長、浸潤和轉移提供適宜的條件[14,15]。

動態檢測NSCLC患者血清VEGF、TGF-β1濃度可能有助于放療或化療效果的評價[12]。Brattstr?m D等[16]對血小板處于正常范圍內的73例局部晚期NSCLC患者檢測同步放化療前后血清VEGF的濃度變化，結果顯示：NSCLC患者外周血清VEGF濃度明顯高于正常對照組，且隨疾病的進展其水平亦逐步升高；治療有效者其外周血清濃度較治療前明顯降低(P<0.05)。Zhao L等[17]對65例不可手術的中晚期NSCLC患者治療前后血清TGF-β1濃度與同步放化療療效的關系進行研究，結果顯示：治療有效組的血清TGF-β1的濃度較治療前明顯下降，治療后低濃度的TGF-β1明顯提高了總有效率、延長了OS及PFS。本研究中，化療2周期后血清TGF-β1濃度均明顯下降，與化療前比較，提示化療后腫瘤體積減少。因此，TGF-β1濃度可以作為NSCLC患者生存的一個獨立預后因素。本研究顯示VEGF/血小板數和TGF-β1濃度在化療有效組化療后明顯下降，但化療進展組的結果正好相反，這可能是腫瘤體積變化，相關的腫瘤負荷變化，改變了腫瘤血液中釋放的標志物。

本研究結果有一定的局限性。首先，如吸煙狀況，BMI和其他呼吸系統疾病可能會改變VEGF/血小板數和血清TGF-β1濃度，進而影響結果的可靠性。其次，研究結果應進一步擴大到其他種族的NSCLC患者。因此，為了得到準確和系統的結果，大樣本研究是必要的。

總之，研究結果表明，VEGF和TGF-β1在NSCLC行為中發揮重要作用。二者與NSCLC患者化療療效相關，可能成為診斷和預后的臨床標志物。

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Clinical significance of serum VEGF/platelet count and TGF- beta 1 in patients with non-small cell lung cancer before and after chemotherapy

GUTao,ZHANGYan-qiu,LIULi-jie,etal.

(DepartmentofOncology,theFirstHospitalofQinhuangdao,Qinhuangdao066000,China)

Objective To investigate the changes of serum VEGF/platelet count and TGF- beta 1 in patients with NSCLC before and after chemotherapy and to explore their clinical value as biomarkers.Methods A total of 122 subjects were recruited at the First Hospital of Qinhuangdao between February 2013 and January 2015,including 72 NSCLC patients receiving chemotherapy (NSCLC group) and 50 healthy controls (control group).All NSCLC patients received gemcitabine plus cisplatin (GP regimen) for a total of two courses.Serum VEGF/platelet count and TGF- beta 1 were measured before and after chemotherapy using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).NSCLC group was categorized into complete response (CR) plus partial response(PR) group and stable disease(SD) plus progressive disease(PD) group based on the results of CT scans obtained 1 week after chemotherapy.Results Serum VEGF/platelet count and TGF-beta 1 were significantly higher in NSCLC group before chemotherapy compared to the control group (VEGF/ platelet count,0.803±0.078 vs 0.539±0.027;t=19.57;P<0.05 and TGF-β1,45.56±4.54 vs 16.02±2.32;t=39.56;P<0.05).There were no significant differences in serum VEGF/platelet count and TGF- beta 1 in patients with different gender,age,pathological type and differentiation degree(P>0.05).Importantly,serum VEGF/platelet count and TGF-beta 1 decreased significantly after chemotherapy in CR+PR group in comparison with before chemotherapy (VEGF/platelet count,0.415±0.098 vs 0.810±0.121;t=16.84;P<0.05 and TGF-β1,20.75±3.43 vs 42.57±4.47;t=26.72;P<0.05).By contrast,serum VEGF/platelet count and TGF- beta 1 were markedly higher after chemotherapy in the SD+PD group in comparison with before chemotherapy (VEGF/platelet count,0.815±0.104 vs 1.178±0.106;t=24.42;P<0.05 and TGF-β1,41.90±5.26 vs 45.51±4.48;t=2.38;P=0.030).Conclusion Serum VEGF/ platelet count and TGF- beta 1 are closely related to tumor activity,which can be used to determine the short-term efficacy of NSCLC chemotherapy.

NSCLC;VEGF;TGF-β1

1007-4287(2017)04-0585-04

R734.2

A

2016-10-05)