喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎的臨床療效Meta分析及治療策略

徐陽　葛永潮　　謝俊大　鐘萌++續暢

[摘要] 目的 采用Meta分析系統評價喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎的臨床療效及治療策略。 方法 檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫及PubMed數據庫，收集喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎的隨機對照試驗，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。 結果 共納入文獻30篇，患兒累計5320例。Meta分析結果顯示，喜炎平注射液可顯著縮短輪狀病毒性腸炎患兒的止瀉時間、退熱時間及脫水糾正時間，從而顯著提高喜炎平對輪狀病毒性腸炎患兒的總有效率。 結論 現有的臨床證據表明喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎療效確切。

[關鍵詞] 喜炎平；利巴韋林；小兒；輪狀病毒；腸炎；Meta分析

[中圖分類號] R723.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）09-0014-06

The Meta-analysis and treatment strategies of the clinical efficacy for Xiyanping injection in the treatment of children rotavirus enteritis

XU Yang1 GE Yongchao1 XIE Junda2 ZHONG Meng2 XU Chang2

1.Department of Pharmacy， Beijing Gulou Traditional Chinese Medicine Hospital， Beijing 100009， China； 2.Department of TCM Pharmacy， Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100050， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and treatment strategy of Xiyanping injection in the treatment of pediatric rotavirus enteritis by Meta-analysis system. Methods China national knowledge internet， Wanfang Database， VIP Database and PubMed Database were retrieved. Randomized controlled trials of Xiyanping injection in the treatment of pediatric rotavirus enteritis were collected， and Meta-analysis of the data was performed by RevMan 5.3 software. Results A total of 30 articles were included， and 5320 cases were accumulated. Meta analysis showed that Xiyanping injection could significantly shorten the antidiarrheal time， fever time and dehydration correction time in children with rotavirus enteritis， thus significantly improving the total effectiveness rate of children with rotavirus enteritis. Conclusion The existing clinical evidence shows that Xiyanping injection has exact effect on children with rotavirus enteritis.

[Key words] Xiyanping； Ribavirin； Pediatric； Rotavirus； Enteritis； Meta-analysis

輪狀病毒（Rotavirus，RV）是引起嬰幼兒腸道疾病的常見病因之一，屬呼腸孤病毒科，主要通過消化道傳播。該病毒最初由Bishop于1973年從澳大利亞腸炎兒童腸活檢上皮細胞內發現，因形如輪狀，故命名為“輪狀病毒”。病毒顆粒含雙鏈RNA，通過電泳法可分為7組分型，即A～G組。A組輪狀病毒最常見，是嬰幼兒腸炎最主要的病原體[1]，該病毒感染率高，患兒年齡分布較廣，全球均有相關病例報道，其中以嬰幼兒發病最為常見。該病可累及腸道內外多個臟器，除消化道癥狀外，還會出現持續高熱甚至熱性驚厥，嚴重者可危及生命。全球平均每年約有1.4億人因感染輪狀病毒而誘發腸炎，且每年約80余萬患兒罹亡[2]，目前治療小兒輪狀病毒性腸炎尚無理想藥物，臨床上應用利巴韋林進行廣譜抗病毒治療，由于該藥對病毒腺苷激酶依賴性強，特異性較差，且輪狀病毒已對其產生了耐藥性，故臨床效果不佳。因此探索治療小兒輪狀病毒性腸炎的特異性藥物及治療方案是目前迫在眉睫的任務。

現收集數據庫中喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎方面的所有文獻，對符合納入標準的文獻進行Meta分析，以期能通過數字化標準來評價喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎的有效性及安全性，現報道如下。

1資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（WANFANG DATA）、維普網（VIP），以“喜炎平”、“小兒”、“輪狀病毒”、“腸炎”為檢索詞。檢索美國PubMed數據庫，以“Xiyanping”、“children”、“rotavirus”、“enteritis”為檢索詞，檢索起止時間為建庫至2017年1月。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究設計 國內外公開發表關于喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎隨機對照試驗（randomized controlled trial），不限文種。

1.2.2 所研究患兒的臨床特征 診斷為小兒輪狀病毒性腸炎的患兒，即所有患兒留取大便并經檢測為輪狀病毒抗原陽性，且臨床癥狀符合輪狀病毒性腸炎診斷標準的患兒。年齡<5歲，不限種族、性別及地域。

1.2.3 干預措施 患兒在治療過程中，觀察組均為喜炎平注射液進行治療，對照組均為利巴韋林（病毒唑）進行常規抗病毒治療。

1.2.4 評價指標 評價治療包括總有效例數（總有效例數=總例數-無效例數）、退熱時間、止瀉時間、脫水糾正時間及不良反應發生率。

1.2.5 排除標準 ①無法獲取全文的文獻；②數據重復報道的文獻；③聯合應用其他干預措施的文獻；④綜述、病例報告、文摘、經驗總結類文獻；⑤未公開發表的研究；⑥樣本量小于10的研究；⑦細胞或動物等基礎醫學研究；⑧觀察類研究等。

1.3 統計學方法

按照Meta分析數據處理要求，采用RevMan 5.3軟件對符合納入標準的文獻進行統計分析。依據“隨機對照試驗Meta分析規范報告”的要求[3]，對于二分類變量，全部轉換為相對危險度（relative risk，RR）及95%置信區間（95%CI）表示。對于連續性變量統一使用均數±標準差（x±s）及95%CI表示。用Chi2檢驗各納入文獻間的異質性，若各研究間I2≤50%，P≥0.1，則說明是同質的，選用固定效應模型分析；若各研究間I2>50%，P<0.1，則說明是異質的，選用隨機效應模型合并分析。用森林圖（Forest plot）分析最終結果，用倒漏斗圖（Funnel plot）評價發表偏倚情況。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

如圖1所示，按照檢索策略檢出306篇文獻。閱讀文題和摘要后，剔除重復文獻、綜述、觀察類研究、文摘、病例報告、細胞或動物等研究文獻258篇，下載全文文獻48篇。其中18篇由于非RCT研究、實驗對照組非利巴韋林（病毒唑）、實驗數據不完整、用藥劑量與其他文獻差異顯著、結局指標與本文不符等原因剔除，最終納入30篇隨機對照研究，全部為中文文獻，共計5320例。文獻的基本情況如表1所示。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總有效例數的Meta分析結果 采用樣本量及總有效例數作為分析數據，進行二分類變量比對分析，如圖2所示，Chi2檢驗顯示各納入文獻間存在統計學異質性（I2=85%，P<0.00001），選用隨機效應模型合并分析。Meta分析結果顯示，應用喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎患兒的總有效例數顯著高于采用利巴韋林治療的總有效例數[RR=1.23，95%CI（1.16， 1.29），P<0.00001]。

2.2.2 止瀉時間Meta分析結果 采用樣本量與止瀉時間作為分析數據，進行連續變量比對分析，如圖3所示，Chi2檢驗顯示各納入文獻間存在統計學異質性（I2=96%，P<0.00001），選用隨機效應模型合并分析。Meta分析結果顯示，應用喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎患兒的止瀉時間顯著短于采用利巴韋林進行治療的小兒輪狀病毒性腸炎患兒[WMD=-1.60， 95%CI（-2.08，-1.13），P<0.00001]。

2.2.3 退熱時間Meta分析結果 采用樣本量與退熱時間作為分析數據，進行連續變量比對分析，如圖4所示，Chi2檢驗顯示各納入文獻間存在統計學異質性（I2=85%，P<0.00001），選用隨機效應模型合并分析。Meta分析結果顯示，應用喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎患兒的退熱時間顯著短于采用利巴韋林進行治療的小兒輪狀病毒性腸炎患兒[WMD=-1.28，95%CI（-1.46，-1.10），P<0.00001]。

2.2.4 脫水糾正時間Meta分析結果 采用樣本量與脫水糾正時間作為分析數據，進行連續變量比對分析，如圖5所示，Chi2檢驗顯示各納入文獻間存在統計學異質性（I2=57%，P=0.07），選用隨機效應模型合并分析。Meta分析結果顯示，應用喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎患兒的脫水糾正時間顯著短于采用利巴韋林進行治療的小兒輪狀病毒性腸炎患兒[WMD= -1.54，95%CI（-1.72，-1.37），P<0.00001]。

2.2.5 不良反應發生率Meta分析結果 在30篇文獻中，喜炎平僅出現6例不良反應，主要不良反應為皮疹、風團等[7，21，32]，利巴韋林出現13例不良反應。采用樣本量與不良反應發生例數作為分析數據，進行二分類變量比對分析。如圖6所示，Chi2檢驗顯示各納入文獻間不存在統計學異質性（I2=0%，P=0.49），選用固定效應模型合并分析。Meta分析結果顯示，應用喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎患兒的不良反應發生率與采用利巴韋林進行治療小兒輪狀病毒性腸炎患兒無顯著性差異[WMD=0.42，95%CI（0.17，1.09），P=0.07>0.05]。

2.2.6 發表偏倚分析 如圖7A、7B、7C、7D所示，總有效例數、止瀉時間、退熱時間、脫水糾正時間的倒漏斗圖中，各納入文獻以圓點表示。各點在中軸線兩側，分布不均勻，說明在總有效例數、止瀉時間、退熱時間、脫水糾正時間方面，各納入文獻存在發表偏倚。由圖7E可見，不良反應發生率的倒漏斗圖中，各納入文獻以圓點表示。各點在2條95%CI邊線以內，且對稱分布，這說明各納入文獻不存在顯著的發表偏倚。

3討論

3.1 Meta分析對治療小兒輪狀病毒性腹瀉研究的重要意義

Meta分析是一種科學的統計方法，其主要目的是對多個具有相同研究目的、研究方法、研究對象且又互相獨立的各個研究進行系統的評價，現已廣泛應用于社會、自然科學等多個研究領域[35]，目前對于結局指標是二分類變量或連續性變量的數據資料已有比較完善的統計分析方法。現如今，小兒輪狀病毒腸炎的發病率較高，雖然臨床尚無理想治療藥物，但治療藥物及方案繁多，Meta分析有利于對治療藥物及方案的有效性及安全性做出科學、正確、準確的評價。

3.2分析異質性產生原因以及采取的統計方法

本研究對總有效例數、止瀉時間、退熱時間及脫水糾正時間的Chi2檢驗和漏斗圖結果顯示，各研究間存在統計學異質性。導致異質性的原因可能是研究對象、實驗設計、干預措施、統計方法上的差異。分析各納入文獻，推測可能的原因有：①各研究在退熱、補液、調節菌群等常規治療的基礎上進行，所用藥物可能存在差異；②各研究患兒男女比例及年齡不同；③各研究選用利巴韋林（病毒唑）的廠家、劑量有一定的差異；④各研究的治療時間可能有差異。本研究在存在異質性時，采用了隨機效應模型合并分析。

3.3喜炎平注射液治療小輪狀病毒性腹瀉的臨床療效

隨著醫學的不斷發展及進步，臨床上對喜炎平注射液的研究及認識不斷深入，有研究表明，喜炎平注射液的主要成分是穿心蓮內酯總脂磺化物，該化合物能夠有效地穿透病毒細胞，抑制病毒RNA/DNA的合成，使病毒無法復制，從而起殺滅病毒的作用[35]。該藥臨床主要用于治療支氣管炎、扁桃體炎及細菌性痢疾等[36]，相關研究顯示，該藥物具有抗菌、抗病毒的雙重功效，還同時具有鎮靜、解熱、抑炎等作用，可有效改善輪狀病毒性腸炎患兒的臨床癥狀。

喜炎平注射液為一種中藥注射劑，國外尚無相關文獻報道，因此所有納入文獻均為中文文獻。本文采用Meta分析對30篇文獻進行分析，結果表明喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎的總有效率明顯優于利巴韋林，該藥可顯著縮短止瀉時間、退熱時間及脫水糾正時間，不良反應較少。

縱觀所納入文獻，各研究者在退熱、補液、調節菌群等常規治療的基礎上，靜滴2.5～10 mg/kg喜炎平注射液，治療時間為3～7 d，治療小兒輪狀病毒性腸炎的療效顯著，有望成為治療該病的一種嶄新策略。

誠然，本文僅肯定了喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒腸炎的療效，但對其作用機制的研究尚未進行。今后，本課題組將著重研究喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒腸炎的分子機制及化學基礎，為治療該病提供新的思路與方法。

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（收稿日期：2017-02-06）