全髖關節置換術中靜脈聯合局部應用氨甲環酸的安全性與有效性＊

楊宇翔，肖 杰，馬 翅，趙 峻

全髖關節置換術 （total hip arthroplasty，THA）屬于骨科大手術之一，已在骨科領域開展多年，據報道西方發達國家全髖關節置換術每年在數十萬例以上，其中美國每年達28.5萬例［1］。目前該技術日益成熟，但由于THA手術創傷大，術中截骨、軟組織的剝離及開擴髓腔使組織創面滲血較大，且患者大多為老年人，自身造血能力差，術后常導致嚴重貧血。嚴重的貧血會導致患者術后感染率以及死亡率增高，為糾正貧血往往要通過輸異體血來糾正貧血狀態，輸血不僅增加患者的經濟負擔，并且存在許多潛在風險，包括溶血性輸血反應，傳染病的傳播，增加短期死亡率等［2］。研究發現THA患者圍術期總失血達700ml以上，輸血率高達16%～37%［3］。為了減少失血量及降低輸血率，控制低血壓、自體血回輸、微創切口［4］以及氨甲環酸（tranexamicacid，TXA）的應用等多種方法被應用于THA中，其中TXA所取得的效果最佳。

近年來有許多研究表明，TXA的應用能夠有效減少THA術后總失血量，且不增加下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）、肺栓塞（pulmonary embolism，PE）發生風險，其中靜脈聯合局部應用TXA的效果要優于單純靜脈或局部應用TXA［5，6］。但這些研究術后均應用了化學藥物與物理抗凝兩種方案。目前在THA中靜脈聯合局部應用TXA術后僅單獨物理抗凝而不用化學抗凝藥物抗凝的研究，國內尚少有報道。

筆者采用回顧性研究方式分析所在醫院2014年9月—2016年9月初次行全髖關節置換手術的患者119例，其中靜脈聯合局部序貫應用TXA 57例，未使用TXA 62例，兩組術后均采用專業的物理抗凝方案而未行任何化學藥物抗凝，探討靜脈聯合局部序貫應用TXA在術后未使用任何化學抗凝藥物情況下的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入標準：（1）年齡＞65歲；（2）所有患者術前診斷為外傷型股骨頸骨折、股骨頭缺血性壞死；（3）首次行單側全髖關節置換者；（4）身體情況良好，無明顯心肺肝腎功能異常，且對注射藥物無過敏史；（5）術前凝血功能正常者；（6）術前雙下肢血管彩超檢查未見明顯血栓者。排除標準：（1）中重度貧血者；（2）凝血功能障礙患者；（3）有動靜脈血栓栓塞病史及術前檢查提示有血栓者；（4）合并有嚴重心、肺等內科疾病者；（5）TXA禁忌征者；（6）術前服用抗凝藥物史者；（7）精神類疾病患者；（8）患者正在進行或曾經有過其他可能影響該次研究結果的治療。

1.2 病例分組 共納入119例，分為觀察組與對照組，57例為靜脈聯合局部序貫應用TXA觀察組，62例為未使用TXA對照組。觀察組：手術切皮前30 min使用10 mg/kg體重TXA靜脈滴注，關閉關節腔前將0.5 g TXA稀釋于20 ml生理鹽水中并注入關節腔內。對照組：不使用TXA。

1.3 手術方法及圍手術期處理 該研究中所有手術由同一醫師主刀，以保證數據的準確性，手術均在連硬膜外麻醉下采用改良后外側入路，所有關節置換時間均不超過90 min。術后即刻行距小腿關節（踝關節）主動背伸跖屈鍛煉，股四頭肌等長收縮練習，術后第2天復查X射線片，如無異常在主管醫師指導患者下床行走；行走及臥床期間禁止患者側臥，禁止進行髖關節極度內旋、內收等動作，以防止患者髖關節發生脫位，所有患術后均不使用化學抗凝藥物。定期換藥1次/2～3 d，術后2周拆線。所有患者均于術后2周復查雙下肢血管彩超檢查。

1.4 主要觀察指標 觀察并記錄術前、術后第3天血紅蛋白（hemoglobin，HB）、血細胞比容（hematocrit，HCT）值 、凝血酶 原 時間（prothrombin time，PT）、 活化部分凝血酶時間 （activated partial thromboplastin time，APTT）值。 根據 Nadler方程［7］及Gross方程［8］計算出術后第3天的總失血量并記錄。輸血率：輸血標準為Hb＜75 g/L或Hb≥75 g/L。如果患者出現嚴重貧血癥狀，由主管醫師判斷是否需要輸血。并記錄各組輸血人數，統計輸血率。DVT、PE發生率：兩組患者術前、術后2周行雙下肢血管彩超檢查，明確是否有DVT形成，對于出現患肢嚴重腫脹、疼痛而高度懷疑DVT形成的患者即刻檢查。

1.5 統計學處理 使用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。經分析數據均呈正態分布，定量資料用均數±標準差（x±s）表示，年齡、血紅蛋白、血細胞比容、術后總失血量、PT、APTT等定量資料比較采用t檢驗；輸血率、術后血栓發生率等定數資料組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術前基本情況比較 各組患者年齡、性別構成、疾病構成（股骨頭缺血性壞死/股骨頸骨折）、手術時間、術前血紅蛋白、術前血細胞比容、術前凝血酶原時間、活化部分凝血酶原時間、術前雙下肢血管彩超的比較差異均無顯著性意義（P＞0.05），提示2組之間具有可比性。見表1、2。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

組別 性別 年齡（歲）手術時間（min）男（例） 女（例）觀察組 27 30 72.07±5.12 70.88±5.20對照組 28 34 71.58±4.71 73.76±4.11 t值 － － 0.54 －0.19

表2 術前各指標比較（±s）

表2 術前各指標比較（±s）

組別 HB（g/L） HCT（%） PT（s） APTT（s）觀察組 128.3±6.27 38.85±2.24 12.07±0.91 27.9±2.69對照組 127.9±5.50 38.41±1.51 12.26±0.90 28.0±2.67 t值 0.44 1.26 －1.13 －0.64

2.2 圍置換期總失血量的比較 根據Nadler方程計算患者血容量，再根據術前和術后第3天的紅細胞壓積通過Gross方程計算術后3 d的總失血量。觀察組、對照組圍置換期總失血量為 （681.88±67.32） ml，（971.19±201.77） ml， 結果顯示， 觀察組THA患者的總失血量明顯低于對照組 （P＜0.001）。見表3。

2.3 術后HB值、HCT下降最大值、圍置換期總失血量、輸血率比較 觀察組術后3 d總失血量、HB值、HCT值明顯高于對照組（P＜0.001）。見表 3。

2.4 術后DVT及PE的發生率比較 術后2周后復查雙下肢血管彩超，其中觀察組發生DVT 12例（21.05%），對照組術后發生 DVT 4 例（6.45%），P＜0.05，所發生的所有DVT均為孤立性小腿深靜脈血栓 （isolated calf deep vein thrombosis，ICDVT），兩組均無近端DVT以及PE發生。見表3。

表3 術后3 d各指標比較（±s）

表3 術后3 d各指標比較（±s）

注：與對照組比較，＊P＜0.01，#P＜0.05。

組別 HB（g/L） HCT（%） DVT（%） 輸血率（%） 總失血量（ml） PT（s） APTT（s）觀察組 103.54±12.86＊# 30.70±2.95＊# 21.05# 8.77# 681.88±67.32＊# 12.39±0.82 29.81±2.95對照組 92.19±12.75 26.25±2.67 6.45 27.41 971.19±201.77 12.72±0.75 29.99±2.65 t/χ2值 4.82 8.62 5.44 6.85 －10.30 －0.88 －0.35

3 討論

人工全髖關節置換所致的局部損傷和纖溶亢進是術中、術后早期出血的主要原因，THA的失血量除了術中顯性失血外，還應包括手術創傷所激活的纖溶反應而導致術后大量的隱性失血，隱性失血量可高達圍術期總失血量的60%［9］。TXA是一種賴氨酸合成衍生物，可競爭性結合纖溶酶原與纖溶酶上的賴氨酸結合位點從而競爭性抑制纖維蛋白的降解，降低纖溶活性，從而發揮促凝血作用，達到減少出血的目的［10］，關節腔內局部應用TXA，其主要對局部出血點起作用，并非對血管本身起作用，抑制纖維蛋白溶解，促進凝血塊穩定，減少血液丟失［11］。經過多年的臨床研究發現，TXA在THA中能有效減少THA圍置換期的總失血量，筆者此次的研究亦能夠支持此觀點。

盡管氨甲環酸的臨床止血效果較為顯著，但其安全性尤其是對DVT及PE的影響，一直是制約TXA在臨床應用的主要原因。人體內的止血、凝血系統與抗凝血和纖維蛋白溶解（又稱纖溶）系統處于動態平衡狀態，以維持血液不斷循環流動，是人體血液循環的基礎，由上述可知TXA是一類抗纖溶藥物，可能增加血液中纖維蛋白含量，導致纖溶系統活性相對不足，在抑制纖溶亢進的同時，勢必會破壞這個動態平衡，所以從理論上來說，TXA會增加 DVT及 PE的風險。Poeran等［12］對 8 722 416例人工髖、膝關節置換手術進行回顧研究，得出靜脈使用TXA對術后DVT及PE沒有影響的結論。Wind［13］對2069例全膝關節置換患者進行回顧性研究，得出無論靜脈給藥組還是局部給藥組與對照組比較術后發生DVT及PE的概率均無統計學意義的結論。岳辰等［14］將731例THA患者分別分為靜脈組、局部組及靜脈聯合序貫用藥組，也得出同樣的結果。這三種給藥方式對患者術后DVT及PE的發生率均無統計學意義。從這些研究結果來看在THA中無論是單純靜脈、局部還是靜脈聯合局部序貫用藥對THA術后DVT及PE都無明顯影響，但有很重要的一點容易被大家忽視，就是在這些臨床研究中，幾乎所有的患者術后均采用了化學藥物和物理抗凝兩種抗凝方案。化學抗凝藥物不僅會導致患者術后不良后果（如皮下注射低分子鈣素的使用有發生肝素特發性血小板減少性紫癜的風險，口服華法林的使用需要頻繁檢測患者凝血功能及調整用藥劑量以達到最佳治療效果等［15］），而且也有可能掩蓋了 TXA對DVT及 PE的影響［16］，同時也會增加患者的經濟負擔。目前國內外對于THA術后未使用化學抗凝藥物情況下使用TXA的研究極少。查閱大量文獻，發現2015年日本學者S.Nishihara［16］進行了一項回顧性研究，254 例初次行THA的患者中 （TXA組與對照組各127例），TXA組術前TXA 1 g靜脈滴注，對照組生理鹽水靜脈滴注，兩組患者術后均只予以物理抗凝（踝泵鍛煉、氣壓治療等）；術后 7 d，TXA 組 24例（18.9%），對照組12 例（9.4%）患者發生 DVT（P＜0.05），得出在 THA術后，TXA組與對照組均未使用化學抗凝藥物的情況下，TXA組發生DVT的概率高于對照組，差異有統計學意義。但所發生的DVT幾乎都屬于ICDVT，且對照組出現了1例近端DVT，結果無統計學意義。該次研究亦得出在THA術后未使用化學抗凝藥物的情況下，靜脈聯合局部應用TXA觀察組與對照組比較，術后ICDVT發生率明顯增高，兩組均無一例近端DVT及PE發生。ICDVT是一種發病率較高的靜脈血栓性疾病，起病隱匿，患者自覺癥狀輕，臨床體征大多不明顯，研究表明ICDVT一般都不會對人體產生嚴重的影響，近端中央型深靜脈血栓相較ICDVT而言發生PE風險的概率大得多，單純的ICDVT只要沒有向近端發展的趨勢可以暫不治療，也有13.7%發展為近端中央型血栓，極少發展成肺栓塞［17］。筆者所在課題組此次研究發現術后未使用化學抗凝藥物的情況下使用TXA增加了THA術后ICDVT的發生風險，但對近端中央型的DVT及PE沒有影響，但ICDVT也有發展為近端中央型的DVT及PE可能性，故在THA中應用TXA，尤其是在術后未用化學抗凝藥物的情況下需謹慎。

該次研究說明：（1）該研究中所有患者術后均未使用化學抗凝藥物，從而減低了化學抗凝藥物對TXA使用的影響，所有患者都采用了標準的物理抗凝治療；（2）所有患者術前雙下肢血管彩超均提示無明顯異常；（3）無論是靜脈還是局部應用的TXA劑量均較小［18］，得出的結論更有說服力。

該次研究有待改進的方面：（1）所有接受THA的患者年齡均偏高，且以股骨頸骨折患者居多，均屬于DVT高發人群；（2）樣本量較小，只有119例；（3）此次研究TXA使用的給藥方式僅有靜脈聯合局部序貫用藥組和空白對照組，缺乏單純靜脈或局部給藥組作為對照，研究結果不能證明單純靜脈或者局部給藥的有效性及對ICDVT是否有影響。

總的來說，靜脈聯合局部應用TXA在術后沒有使用化學藥物抗凝的情況下有增加ICDVT的風險。兩個組均未出現一例近端中心型的DVT及PE的發生，靜脈聯合局部應用TXA是否僅對ICDVT有影響仍需要高質量大樣本的前瞻性隨機對照研究來證實。通過該項回顧性研究，可以得出TXA在THA中的應用，術后化學與物理雙重抗凝是有必要的，建議在THA術后常規使用化學及物理兩種抗凝方式預防DVT及PE的發生。

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