難治性肺炎支原體肺炎患兒血漿D－二聚體與血清IL－6水平變化及臨床意義

董九偉，姜曉華，孫玉晶，朱文靈，張偉強，王玲玲，姜婭男，任 杰，劉 穎

肺炎支原體 （mycoplasma pneumoniae，MP）是引起兒童社區獲得性肺炎 （community acquired pneumonia，CAP）最常見的病原體之一［1，2］。 盡管肺炎支原體肺炎 （mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）通常被認為是一種自限性疾病［3］，但是部分肺炎支原體感染常引起肺部和肺外并發癥［4］，如閉塞性細支氣管炎、壞死性肺炎、腦炎、關節炎、心包炎、溶血性貧血，部分嚴重病例甚至危及生命。對于兒童而言，大環內酯類是MP感染的首選抗生素。然而，盡管使用大環內酯類抗生素抗MP治療7 d或更長時間，但仍有部分患者臨床癥狀及肺部影像學表現逐漸惡化［5］，這些MPP定義為難治性肺炎支原體肺炎 （refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）。因此，兒科醫師早期識別RMPP臨床特點，掌握合適治療時機，顯得至關重要［6］。筆者通過對RMPP、普通MPP（general mycoplasma pneumoniae pn－eumonia，GMPP）及健康兒童的檢測D－二聚體、IL－6水平的變化，為RMPP的早期識別及治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取了2015年2月—2016年12月期間被收治入院診斷為肺炎支原體肺炎患者。其中，男 22 例（47.8%），女 24 例（52.2%）；年齡 2～11歲，平均（6.78±2.37）歲。均符合MP診斷標準。依據患者年齡、臨床癥狀及影像學特點，分為RMPP組、GMPP組。其中RMPP組22例，男12例，女10例；年齡（6.31±2.52）歲。GMPP 組 24例，男 10例，女 14例；年齡（6.48±2.29）歲。選擇同期兒保門診健康查體的健康兒童20例作為（健康）對照組，其中，男9例，女 11 例；年齡（6.18±2.69）歲；檢驗所需費用均為免費。兒童入組之前均未使用抗凝藥物、免疫抑制藥等影響凝血功能的藥物。對于此次研究的目的和研究方案以及研究方法等均經醫院倫理委員會進行審核批準同意實施。

1.2 病例選擇標準 RMPP目前尚無統一定義，基于臨床共識 RMPP 符合以下臨床特點［7］：（1）經大環內酯類抗生素規范治療效果不佳（正規應用大環內酯類抗生素1周左右，患者病情仍未見好轉，臨床癥狀及肺部影像學改變逐漸惡化）；（2）病程較長，遷延不愈，部分患者病程＞3～4 w，部分病例呈重癥肺炎表現；（3）部分病例除有肺部病變外，還有肺外多臟器、多系統損傷表現。排除標準：（1）慢性心臟和肺部疾病；（2）免疫缺陷；（3）采用固相酶聯免疫吸附試驗監測鼻咽分泌物IgM或血清學病原學IgM監測或痰液細菌學培養監測，排除PIV、RV、hMPV、CP 等感染；（4）氣道發育畸形；（5）支氣管異物；（6）結核分枝桿菌感染。

1.3 治療方法 兩組患者均給予阿奇霉素（生產廠家：東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，批號：H200000197）（10 mg/kg·d）治療 5 d 為 1 療程，停用2 d后再行第2療程治療，療程一般2～3 w。在常規治療的基礎上RMPP組給予甲潑尼龍琥珀酸鈉（生產廠家：天津金耀藥業有限公司，批號：1607132A）（2 mg/kg·d），分 2 次治療，療程 5 d，同時給予小劑量肝素鈉（生產廠家：江蘇萬邦生化醫藥有效公司，批號：H32020612）10 U/kg，1/8 h，連用 7～10 d；其中3例RMPP患者給予纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療。

1.4 觀察指標與檢測方法 治療前RMPP組、GMPP組以及同期對照組兒童，均空服采靜脈血4ml，其中2 ml放置抗凝管，采用免疫比濁法測定血漿D－二聚體水平；另2 ml靜脈血用電化學發光法測定血清IL－6的水平。其中D－二聚體測定試劑盒購自Siemens Heelthcare Diagnostics Products Gmbh；IL－6檢測試劑盒購自Roche Diagnostics Gmbh。全自動凝血分析儀：CA－660；羅氏全自動電化學發光免疫分析儀為：cobas e 601。患者標本采集、檢驗方法、內部質量控制均嚴格按照說明書操作。

1.5 統計學方法 數據采用SPSS 22.0統計學軟件進行處理，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組數據間比較采用獨立樣本t檢驗，血漿D－二聚體與血清IL－6相關性采用Pearson相關性檢驗分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1RMPP組與GMPP組血漿D-二聚體及血清IL-6水平的比較 RMPP組血漿D－二聚體、血清IL－6水平明顯高于GMPP組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 1。

表1RMPP組與GMPP組血漿D-二聚體及血清IL-6水平的比較（±s）

表1RMPP組與GMPP組血漿D-二聚體及血清IL-6水平的比較（±s）

注：與GMPP 組比較，＊P＜0.005。

組別 n D－二聚體（mg/L） IL－6（pg/ml）RMPP 組 22 1.98±1.23＊ 39.12±0.33＊GMPP 組 24 0.89±0.35 9.0±0.23 t 4.1651 262.9367

2.2 RMPP組與對照組血漿D-二聚體與血清IL-6水平的比較 RMPP組血漿D－二聚體、血清IL－6水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2RMPP組與對照組血漿D-二聚體及血清IL-6水平的比較（x±s）

2.3 GMPP組與對照組血漿D-二聚體與血清IL-6水平的比較 GMPP組血漿D－二聚體水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；但GMPP組血清IL－6水平與對照組比較，無統計學差異（P＞0.05）。 見表 3。

2.4 血漿D-二聚體與血清IL-6水平相關性分析血漿D－二聚體與血清IL－6水平呈顯著正相關 （r=0.6102，P=0.001）。

表3GMPP組與對照組血漿D-二聚體及血清IL-6水平的比較（±s）

表3GMPP組與對照組血漿D-二聚體及血清IL-6水平的比較（±s）

注：與對照組比較，＊P＜0.005。

組別 n D－二聚體（mg/L） IL－6（pg/ml）GMPP 組 24 0.89±0.35＊ 9.0±0.23對照組 20 0.31±0.12 8.9±0.21 t 7.0614 1.4933

3 討論

MP是導致兒童CAP的主要病原體之一，近年來越來越多的MP感染嚴重病例甚至致死性病例報道屢見不鮮，尤其是經大環內酯抗生素治療7 d或更長時間臨床癥狀進行性加重或肺臟影像學惡化病例逐漸增多，部分RMPP患者出現肺栓塞、雙下肢深靜脈血栓、腦梗死、DIC等凝血功能異常。因此，兒科醫師必須及早識別RMPP，及時治療，預防疾病進展。但是目前為止，仍然缺乏關于RMPP的臨床特征和風險因素評估的有效數據。

IL－6是一種多效性細胞因子，機體受炎癥刺激后由T細胞、B細胞、單核巨噬細胞及內皮細胞等分泌，是炎癥介質反應的關鍵細胞因子，可介導肝的急性期反應。多種細菌感染、病毒感染、自身免疫性疾病等均可導致IL－6水平增高，研究發現在感染肺炎鏈球菌或肺炎支原體的小鼠和敗血癥大鼠的肺組織中以及支氣管肺泡灌洗液（BAL）中IL－6水平含量明顯增加。在實驗誘導的小鼠急性肺損傷和彈性蛋白酶誘導的肺部炎癥中，IL－6也被證明是較高的。梁坤等［8］研究證實，RMPP患者肺泡灌洗液（BALF）中 IL－6 水平明顯高于對照組。 郝麗等［9］研究證實GMPP患者外周血CD3+、CD4+水平顯著下降，但CD8+水平及CD4+/CD8+比值無明顯差異，安黎云等［10］研究證實，RMPP 患者外周血 CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值均顯著下降，CD8+水平明顯增高，證實RMPP患者存在細胞免疫功能紊亂，IL－6水平異常增高可能與MP感染導致細胞免疫功能紊亂出現高細胞因子血癥有關。該研究發現，RMPP組IL－6水平明顯升高，而GMPP組、對照組無明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05），提示 IL－6 可能參與RMPP發病機制，可作為評估RMPP嚴重程度的重要指標之一，研究結果與Rubini［11］研究相符，IL－6水平升高與MP導致CD8+的過度表達、T細胞免疫功能紊亂密切相關。血清高IL－6水平作為RMPP組治療中應用甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎降低高細胞因子血癥的基礎，同時臨床治療中應用免疫調節劑修復MP導致免疫失衡狀態，亦為RMPP的治療提供新的思路［12］。

血漿D－二聚體代表內源性血栓溶解過程，纖維蛋白溶解系統激活后纖維蛋白分解產生的D－二聚體［13］。纖維蛋白沉積是肺部感染或嚴重炎癥的重要特征［14］，這些對肺部凝血和纖維蛋白溶解的作用受各種促炎細胞因子的調節，升高的促炎細胞因子與肺炎的嚴重程度相關，尤其是IL－6。一些研究表明［15］，D－二聚體的增加與CAP病例中急性和慢性肺損傷中發生的血管內和血管外凝血直接相關。由于肺部感染，導致肺泡壁血管充血、水腫以及肺泡腔內大量纖維蛋白滲出，纖維蛋白溶解系統引起的纖維蛋白酶促降解，纖維蛋白降解產物可以釋放到血液循環中。血管內血栓形成或DIC可以發生在急性損傷的肺臟。因此，作為纖維蛋白降解產物之一，肺臟嚴重感染可導致D－二聚體的水平明顯升高。該研究發現，患者MP感染更易出現凝血機制異常，機體呈現高凝狀態，出現肺栓塞、雙下肢靜脈血栓等嚴重凝血功能異常性疾病，此為RMPP患者臨床應用肝素鈉抗凝的重要依據［16］。

綜上所述，及時動態監測D－二聚體與IL－6水平對于早期評估RMPP患者病情嚴重程度、指導治療及評價預后有重要臨床意義。

參考文獻

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