腹腔熱灌注化學(xué)治療在婦科惡性腫瘤腹腔鏡下盆腔淋巴清掃術(shù)后的應(yīng)用

張宇 李小毛 廖文娟 宋倩 蘇淑軍

【摘要】目的探討在早期婦科惡性腫瘤患者行腹腔鏡下盆腔淋巴清掃術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用腹腔熱灌注化學(xué)治療（HIPEC）的可行性和安全性。方法選擇64例早期婦科惡性腫瘤患者，在腹腔鏡下行盆腔淋巴清掃術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用HIPEC，分析HIPEC后的腹腔灌洗液細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果和HIPEC的相關(guān)不良反應(yīng)及并發(fā)癥。結(jié)果64例患者均順利完成腹腔熱灌注化學(xué)治療，29例患者腹腔灌注液細(xì)胞學(xué)檢查均未見確切癌細(xì)胞，查出退變壞死的核異質(zhì)細(xì)胞8例（276%），正常56例（724%）。HIPEC后出現(xiàn)發(fā)熱4例（63%）、惡心嘔吐4例（63%）、腹痛腹脹6例（94%）、血尿1例（16%）、下肢麻木8例（125%）、血栓6例（94%）、盆腔感染2例（31%）、傷口愈合不良1例（16%）及骨髓抑制3例（47%），所有患者均無(wú)出現(xiàn)肝、腎功能異常或腸梗阻。結(jié)論早期婦科惡性腫瘤患者行腹腔鏡下盆腔淋巴清掃術(shù)后立即進(jìn)行預(yù)防性HIPEC是可行的。

【關(guān)鍵詞】腹腔熱灌注化學(xué)治療；宮頸癌；子宮內(nèi)膜癌；腹腔鏡手術(shù)

Application of intraperitoneal hyperthermic chemotherapy after laparoscopic pelvic lymphadenectomy for gynecological malignant tumorsZhang Yu， Li Xiaomao， Liao Wenjuan， Song Qian， Su ShuJun Department of Gynecology， the Third Affiliated Hospital of Sun Yatsen University，Guangzhou 510630，China

Corresponding author， Li Xiaomao，Email： tigerlee777@163com

【Abstract】ObjectiveTo investigate the feasibility and safety of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy （HIPEC） in patients with early gynecological malignant tumors after laparoscopic pelvic lymphadenectomy MethodsSixtyfour patients with early gynecological malignant carcinomas undergoing HIPEC after laparoscopic pelvic lymphadenectomy were recruited in this study Cytological results of the peritoneal lavage， adverse events and complications after HIPEC were analyzed ResultsAll 64 patients successfully received HIPEC 29 patients had no definite cancer cells in the cytology of peritoneal perfusion fluid Degenerative and necrotic dyskaryotic cells were found in peritoneal lavage fluid of 8 cases（276%） The normal rate of cytological examination of the peritoneal lavage was 724% After HIPEC， fever occurred in 4 cases （63%）， nausea and vomiting in 4 （63%）， abdominal pain and distension in 6 （94%）， hematuria in 1 （1 6%）， numbness of the lower extremities in 8 （125%）， thrombosis in 6 （94%）， pelvic infection in 2 （31%）， poor wound healing in 1 （16%） and bone marrow suppression in 3 （47%） Neither liver and kidney dysfunction nor intestinal obstruction was observed ConclusionIt is feasible and safe to deliver preventive HIPEC for women with early gynecological malignant tumors immediately after laparoscopic pelvic lymphadenectomy

【Key words】Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy； Cervical cancer；

Endometrial cancer； Laparoscopic surgery

宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌是常見的婦科惡性腫瘤，占女性全身惡性腫瘤的7%，早期病例以子宮切除（或廣泛子宮切除）及盆腔淋巴清掃手術(shù)為主[1]。腹腔鏡手術(shù)具有切口小、并發(fā)癥少、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛。早期婦科惡性腫瘤的術(shù)后5年總體生存率高，早期（FIGOⅠ～Ⅱ期）子宮內(nèi)膜癌的5年總體生存率可達(dá)90%以上[2]。然而術(shù)后患者仍面臨腫瘤局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，有近15%早期患者的腫瘤可能復(fù)發(fā)[3]。腹腔熱灌注化學(xué)治療（HIPEC）最早用于治療腹腔惡性腫瘤、腹膜轉(zhuǎn)移瘤、腹膜原發(fā)腫瘤，可明顯提高患者生存率，有效控制惡性腹水，改善患者生存質(zhì)量[46]。2016年我國(guó)《腹腔熱灌注化學(xué)治療技術(shù)臨床應(yīng)用的專家共識(shí)》指出，HIPEC的適應(yīng)證包括治療和預(yù)防惡性腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移[7]。目前，早期婦科惡性腫瘤患者腹腔鏡下盆腔淋巴清掃術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用HIPEC的可行性及安全性研究尚未見報(bào)道。為此，本文收集了64例早期宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用HIPEC患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，總結(jié)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2016年5月至2017年4月我院收治的婦科惡性腫瘤103例，其中早期宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌行腹腔鏡下子宮切除（或廣泛子宮切除）及盆腔淋巴清掃術(shù)后立即預(yù)防性應(yīng)用HIPEC的患者64例，患者年齡484（24～65）歲。腫瘤類型包括宮頸癌37例（561%）、子宮內(nèi)膜癌27例（439%），均行預(yù)防性HIPEC 1次，加HIPEC后平均手術(shù)時(shí)間44（35～7）h。FIGO臨床分期：宮頸癌Ⅰ期21例（568%）、ⅡA期（162%）6例、ⅡB期（27%）10例，其中ⅠB2、ⅡA2及ⅡB期患者予以先行輔助化學(xué)治療，病灶局限后予以手術(shù)治療；子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期25例（926%）、Ⅱ期2例（74%）。病理組織學(xué)類型：宮頸鱗癌26例（703%）、宮頸腺癌11例（297%）；子宮內(nèi)膜腺癌27例（100%）。所有病例術(shù)前均有病理診斷，無(wú)手術(shù)禁忌證。術(shù)后根據(jù)病理情況加用放射治療和（或）化學(xué)治療。

二、HIPEC治療及監(jiān)測(cè)指標(biāo)

64例早期婦科惡性腫瘤患者在完成腹腔鏡下手術(shù)后立即行HIPEC。所有患者均在進(jìn)行手術(shù)談話時(shí)簽署HIPEC的知情同意書。在麻醉狀態(tài)下，由套管針孔放置HIPEC專用引流管4條，并交叉固定于雙側(cè)膈肌下及盆腔處。使用BRTRG系列體腔熱灌注治療系統(tǒng)（廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司）進(jìn)行腹腔恒溫?zé)峁嘧⒒瘜W(xué)治療。熱化學(xué)治療灌注機(jī)具有精確的恒溫系統(tǒng)，可使水溫保持在（430±01）℃，灌注液為生理鹽水3 000 ml加用鉑類化學(xué)治療藥物，灌注速度500～600 ml/min，持續(xù)灌注1 h，灌注結(jié)束后留取腹腔灌注液行細(xì)胞學(xué)檢查。灌注過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者生命體征變化，注意補(bǔ)液量。HIPEC治療結(jié)束，探查盆腹腔無(wú)活動(dòng)性出血，保留1條盆腔引流管作為術(shù)后引流管，24 h后拔管，其余引流管即刻拔除。監(jiān)測(cè)患者灌注后的臨床癥狀及各種生化指標(biāo)，包括有無(wú)發(fā)熱、惡心嘔吐、腹脹腹瀉、血尿及下肢麻木等不良反應(yīng)，觀察有無(wú)下肢靜脈血栓、盆腔感染、傷口愈合不良、肝腎功能異常、腸梗阻及骨髓抑制等并發(fā)癥發(fā)生。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（最小值～最大值）表示；計(jì)數(shù)資料以百分率表示。

結(jié)果

一、臨床療效

所有患者均順利完成HIPEC。本組切除淋巴結(jié)31（19～53）個(gè)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性6例，淋巴結(jié)陽(yáng)性檢出率為94%。29例腹腔灌注液細(xì)胞學(xué)檢查均未見確切癌細(xì)胞，其中8例（276%）患者檢出退變壞死的核異質(zhì)細(xì)胞，腹腔灌洗液細(xì)胞學(xué)檢查正常率724%（21/29）。

二、不良反應(yīng)及并發(fā)癥

64例患者行HIPEC后一般狀況、精神狀態(tài)良好，無(wú)明顯不適。預(yù)防性HIPEC后患者出現(xiàn)發(fā)熱4例（63%）、惡心嘔吐4例（63%）、腹痛腹脹6例（94%）、血尿1例（16%）及下肢麻木8例（125%），上述癥狀可自行緩解或經(jīng)對(duì)癥處理后緩解；血栓6例（94%）、盆腔感染2例（31%）、傷口愈合不良1例（16%）及骨髓抑制3例（47%），無(wú)肝、腎功能異常或腸梗阻等并發(fā)癥，未出現(xiàn)需要終止治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)，見表1。

討論

1980年Spratt等[8]首次報(bào)道HIPEC，之后國(guó)內(nèi)外學(xué)者不斷探索HIPEC的技術(shù)方法，從簡(jiǎn)單的灌注液加熱后直接灌入法，逐漸改良為目前精準(zhǔn)的腹腔熱灌注治療技術(shù)方法，HIPEC已經(jīng)成為較成熟的技術(shù)應(yīng)用于臨床。2016年我國(guó)專家共識(shí)指出，HIPEC用于預(yù)防與治療胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、腹膜假性黏液瘤、腹膜惡性間皮瘤、肝癌、膽管癌和胰腺癌等腹腔惡性腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移及其并發(fā)的惡性腹水具有獨(dú)特的療效[9]。

早期婦科惡性腫瘤患者以手術(shù)治療為主，術(shù)后根據(jù)患者病情需要輔助化學(xué)治療、放射治療、靶向表164例腹腔熱灌注化學(xué)治療不良

反應(yīng)及并發(fā)癥分析例（%）不良反應(yīng)未發(fā)生輕中重發(fā)生率發(fā)熱60400（63）惡心嘔吐60310（63）腹痛腹脹58600（94）血尿63100（16）下肢麻木56800（125）血栓58600（94）盆腔感染62200（31）傷口愈合不良63100（16）肝腎功能異常64000（0）腸梗阻64000（0）骨髓抑制61210（47）治療、生物治療及中醫(yī)中藥等綜合治療，腹腔鏡下盆腔淋巴清掃術(shù)廣泛應(yīng)用于早期婦科惡性腫瘤。相關(guān)研究表明超聲刀氣霧及CO2氣腹對(duì)術(shù)后腫瘤細(xì)胞的種植、轉(zhuǎn)移可能有促進(jìn)作用，在腹腔鏡手術(shù)環(huán)境中更容易形成種植轉(zhuǎn)移，這一效應(yīng)可能與氣腹壓力、煙囪效應(yīng)和腹膜免疫緩解等相關(guān)；手術(shù)創(chuàng)傷中的細(xì)胞脫落、舉宮器的擠壓穿孔、淋巴清掃時(shí)淋巴液的滲漏等均可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫落在手術(shù)野并最終導(dǎo)致腹腔種植轉(zhuǎn)移[1011]。婦科惡性腫瘤一旦出現(xiàn)腹腔種植轉(zhuǎn)移，平均生存期明顯下降，腹膜轉(zhuǎn)移病灶是影響患者預(yù)后的主要因素。有研究表明，應(yīng)用HIPEC在一定程度上可改善發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。在早期婦科惡性腫瘤患者預(yù)防性應(yīng)用HIPEC對(duì)預(yù)防腹腔種植轉(zhuǎn)移和改善患者預(yù)后可能具有重要的意義[12]。

腹腔鏡下子宮切除及盆腔淋巴清掃術(shù)后利用套管針穿刺孔放置HIPEC專用引流管，不增加切口，簡(jiǎn)便易行。婦科惡性腫瘤術(shù)后立即行HIPEC的優(yōu)勢(shì)在于：HIPEC是在術(shù)后立刻進(jìn)行，這時(shí)候腹腔沒(méi)有粘連，且腫瘤負(fù)荷量最小[13]。高溫提高腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞膜的通透性，有利于化學(xué)治療藥物的滲透和吸收，從而保持細(xì)胞內(nèi)較高的藥物濃度，同時(shí)利用腫瘤細(xì)胞不耐熱，易在高熱環(huán)境下變性壞死等特性，殺滅殘留于盆腹腔中的少量癌細(xì)胞和減少腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散及種植[14]。本研究中，腹腔灌洗液雖未見確切癌細(xì)胞，但8例檢出退變壞死的核異質(zhì)細(xì)胞，說(shuō)明43℃ HIPEC對(duì)腹腔存在的核異質(zhì)細(xì)胞有直接殺傷以及沖刷清洗作用，在一定程度上可能減少腹膜內(nèi)轉(zhuǎn)移。研究顯示，HIPEC后能夠清除核異質(zhì)細(xì)胞，推測(cè)可能對(duì)減少患者的腹腔種植轉(zhuǎn)移及提高5年生存率有益，這尚待后續(xù)的進(jìn)一步隨訪追蹤，以及聯(lián)合設(shè)計(jì)良好的前瞻性研究，以證實(shí)預(yù)防性HIPEC的短期療效和遠(yuǎn)期療效。

HIPEC常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等，常見并發(fā)癥包括盆腔感染、腸梗阻、骨髓抑制等[1516]。本研究采用BRTRG系列體腔熱灌注進(jìn)行腹腔恒溫化學(xué)治療，精確地把溫度控制在（430±01）℃，保證了整個(gè)熱灌注治療過(guò)程溫度的穩(wěn)定性和熱療的效果。灌注過(guò)程中未出現(xiàn)需要終止治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)，HIPEC后部分患者出現(xiàn)發(fā)熱、惡心嘔吐、明顯腹痛腹脹、血尿、下肢麻木等不良反應(yīng)，上述癥狀可自行緩解或經(jīng)對(duì)癥處理后很快恢復(fù)正常。1例傷口愈合不良，予以傷口定期換藥，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，很快正常愈合；2例盆腔感染，予以加強(qiáng)抗生素治療得到控制；6例血栓，手術(shù)時(shí)間55（45～7）h，其中4例為腓腸肌肌間靜脈阻塞，1例脛后靜脈血栓，1例下肢深靜脈血栓，予以低分子肝素鈉加華法林等治療后血管恢復(fù)通暢，未發(fā)生嚴(yán)重的栓塞疾病如肺栓塞等。血栓形成除了與手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、截石位小腿肌壓迫、氣腹壓迫等因素有關(guān)外，還可能與熱灌注治療造成血容量重新分布有關(guān)。建議HIPEC時(shí)把截石位及時(shí)改為平躺位，術(shù)中及術(shù)后注意水電解質(zhì)平衡防止脫水，術(shù)后常規(guī)予以低分子肝素鈉抗凝治療，穿減壓彈力襪及進(jìn)行氣囊物理治療，對(duì)下肢進(jìn)行按摩，并盡早對(duì)下肢進(jìn)行主動(dòng)或被動(dòng)功能鍛煉及下床活動(dòng)以預(yù)防血栓的形成；3例骨髓抑制，均為輕度的白細(xì)胞降低，予以對(duì)癥處理后升至正常，考慮到主要是與化學(xué)治療藥物有關(guān)，無(wú)患者發(fā)生肝、腎功能異常；無(wú)出現(xiàn)腸梗阻等并發(fā)癥。以上說(shuō)明在早期婦科惡性腫瘤患者中行腹腔鏡子宮切除及盆腔淋巴清掃術(shù)后立即進(jìn)行預(yù)防性HIPEC是相對(duì)安全的。

綜上所述，在早期子宮內(nèi)膜癌及宮頸癌患者實(shí)施腹腔鏡下子宮切除術(shù)（或廣泛子宮切除術(shù)）及盆腔淋巴清掃術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用HIPEC，可能有利于清除脫落于腹腔的腫瘤細(xì)胞，以達(dá)到提高治療效果的目的。腹腔鏡下盆腔淋巴清掃術(shù)后立即行HIPEC，置管簡(jiǎn)單，未增加新的創(chuàng)傷。在麻醉狀態(tài)下，HIPEC患者無(wú)自覺(jué)不適感，是一種可行的惡性腫瘤輔助治療方法。今后需進(jìn)一步總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，盡可能降低其不良反應(yīng)及并發(fā)癥，尤其是注意下肢靜脈血栓的防治，聯(lián)合設(shè)計(jì)良好的前瞻性研究，以證實(shí)HIPEC在早期婦科惡性腫瘤中預(yù)防腹腔種植轉(zhuǎn)移的作用。

參考文獻(xiàn)

[1]楊越波，李小毛，向陽(yáng) 子宮腫瘤 北京：人民軍醫(yī)出版社，2011：190

[2]李小毛，楊曉輝，葉輝霞，楊越波，葉敏娟早期子宮內(nèi)膜癌患者腹水細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素及其對(duì)預(yù)后的影響實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2015，31（8）：591595

[3]Siegel RL， Miller KD， Jemal ACancer statistics， 2016CA Cancer J Clin，2016，66（1）：730

[4]Facchiano E， Scaringi S， Kianmanesh R， Sabate JM， Castel B， Flamant Y， Coffin B， Msika SLaparoscopic hyperthermic intraperitoneal chemotherapy （HIPEC） for the treatment of malignant ascites secondary to unresectable peritoneal carcinomatosis from advanced gastric cancerEur J Surg Oncol，2008，34（2）：154158

[5]Yan TD， Deraco M， Baratti D， Kusamura S， Elias D， Glehen O， Gilly FN， Levine EA， Shen P， Mohamed F， Moran BJ， Morris DL， Chua TC， Piso P， Sugarbaker PHCytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for malignant peritoneal mesothelioma： multiinstitutional experienceJ Clin Oncol，2009，27（36）：62376242

[6]AbuZaid A， Azzam AZ， AlOmar O， Salem H， Amin T， AlBadawi IACytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for managing peritoneal carcinomatosis from endometrial carcinoma： a singlecenter experience of 6 casesAnn Saudi Med，2014，34（2）：159166

[7]腹腔熱灌注化療技術(shù)臨床應(yīng)用專家協(xié)作組腹腔熱灌注化療技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2016版） 消化腫瘤雜志（電子版），2016，8（3）：125129

[8]Spratt JS， Adcock RA， Muskovin M， Sherrill W， McKeown JClinical delivery system for intraperitoneal hyperthermic chemotherapyCancer Res，1980，40（2）：256260

[9]Li Y， Zhou YF， Liang H， Wang HQ， Hao JH， Zhu ZG， Wan DS， Qin LX， Cui SZ， Ji JF， Xu HM， Wei SZ， Xu HB， Suo T， Yang SJ， Xie CH， Yang XJ， Yang GL Chinese expert consensus on cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for peritoneal malignancies World J Gastroenterol， 2016，22（30）：69066916

[10]Yu G， Tang B， Yu PW， Peng ZH， Qian F， Sun GSystemic and peritoneal inflammatory response after laparoscopicassisted gastrectomy and the effect of inflammatory cytokines on adhesion of gastric cancer cells to peritoneal mesothelial cellsSurg Endosc，2010，24（11）：28602870

[11]Sodek KL， Murphy KJ， Brown TJ， Ringuette MJCellcell and cellmatrix dynamics in intraperitoneal cancer metastasisCancer Metastasis Rev，2012，31（12）：397414

[12]Delotte J， Desantis M， Frigenza M， Quaranta D， Bongain A， Benchimol D， Bereder JMCytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for the treatment of endometrial cancer with peritoneal carcinomatosisEur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2014，172：111114

[13]Bakrin N， Cotte E， SayagBeaujard A， Raudrant D， Isaac S， Mohamed F， Gilly FN， Glehen OCytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for the treatment of recurrent endometrial carcinoma confined to the peritoneal cavityInt J Gynecol Cancer，2010，20（5）：809814

[14]Spiliotis J， Halkia E， Lianos E， Kalantzi N， Grivas A， Efstathiou E， Giassas SCytoreductive surgery and HIPEC in recurrent epithelial ovarian cancer： a prospectiverandomized phase III studyAnn Surg Oncol，2015，22（5）：15701575

[15]Verwaal VJ， Bruin S， Boot H， van Slooten G， van Tinteren H8year followup of randomized trial： cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancerAnn Surg Oncol，2008，15（9）：24262432

[16]Kim JH， Lee JM， Ryu KS， Lee YS， Park YG， Hur SY， Lee KH， Lee SH， Kim SJConsolidation hyperthermic intraperitoneal chemotherapy using paclitaxel in patients with epithelial ovarian cancerJ Surg Oncol，2010，101（2）：149155

（收稿日期：20170708）

（本文編輯：林燕薇）