細胞因子在糖尿病腎病中的作用研究

龐薇++韓睿

[摘要] 糖尿病腎病的發(fā)病機制至今尚未闡明，目前認為腎小球基底膜增厚和系膜區(qū)擴張引起的腎小球硬化是該病的主要病理改變。近年來研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展與一些細胞因子密切相關。本文就轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、結締組織生長因子（CTGF）、成纖維細胞生長因子-2（FGF-2）在糖尿病腎病中作用的研究成果做一綜述，以期為糖尿病腎病的治療提供一個新的方向。

[關鍵詞] 糖尿病腎病；轉(zhuǎn)化生長因子-β；血管內(nèi)皮生長因子；結締組織生長因子；成纖維細胞生長因子-2

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）04（a）-0064-03

[Abstract] The pathogenesis of diabetic nephropathy is not yet completely clear. It is recognized that glomerular sclerosis caused by the thickening of glomerular basement membrane and the expansion of mesangial area， is the main pathological change at present. In recent years， it is found that some cytokines have closely related to the occurrence and progress of diabetic nephropathy. The purpose of this paper is to review the role of transformation of growth factor-β（TGF-β）， vascular endothelial growth factor （VEGF）， connective tissue growth factor （CTGF） and fibroblast growth factor 2 （FGF-2） in the development of diabetic nephropathy， in order to explore a new therapeutic direction.

[Key words] Diabetic nephropathy； Transforming growth factor-β； Vascular endothelial growth factor； Connective tissue growth factor； Fibroblast growth factor -2

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）在2型糖尿病患者中發(fā)病率為20%～40%，是糖尿病患者死亡的主要原因之一[1]。DN的發(fā)病機制錯綜復雜，包括遺傳易感性、長期高血糖、晚期糖基化終末產(chǎn)物和活性氧增加、蛋白激酶C通路和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性增高等[2]。然而，近年來有大量研究發(fā)現(xiàn)，細胞因子在DN進展中發(fā)揮重要作用。因為長期的高血糖刺激內(nèi)皮細胞、系膜細胞、腎小管上皮細胞和間質(zhì)細胞異常分泌多種細胞因子并且作用于腎臟，引起腎小球結構和功能異常導致腎功能下降[2]。本文主要介紹轉(zhuǎn)化生長因子-β（transformation of growth factor-β，TGF-β）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）、成纖維細胞生長因子-2（fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF-2）在DN發(fā)展過程中的作用，旨在為DN的治療提供新方向。

1 轉(zhuǎn)化生長因子-β在糖尿病腎病中的作用

TGF-β是誘導腎纖維化的重要因子，它通過激活Smads蛋白介導的相關通路促進腎纖維化。Smads蛋白是位于TGF-β受體下游的信號轉(zhuǎn)導蛋白[3]。目前發(fā)現(xiàn)的Smads蛋白分三類，第一類Smad蛋白，常見Smad1、Smad2、Smad3、Smad5蛋白，其中，Smad2、Smad3蛋白在腎纖維化過程中發(fā)揮作用；第二類常見Smad4蛋白；第三類為抑制型Smad蛋白，常見Smad6和Smad7蛋白，有抑制TGF-β的作用[4]。當TGF-β激活Smad3蛋白時腎臟組織會生成大量ECM的降解，造成腎臟ECM大量堆積[5]。TGF-β還可以激活Smad2蛋白和Smad3蛋白的信號通路使細胞核內(nèi)CTGF的轉(zhuǎn)錄水平升高，當CTGF在組織中的表達增加，會促進腎臟發(fā)生細胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）[6-7]。在糖尿病大鼠中增加抑制Smad7蛋白的表達后發(fā)現(xiàn)，大鼠的腎小球基質(zhì)膠原水平顯著增加，同時還減緩了EMT進展[8-9]。實驗證明，Smad7蛋白可以抑制Smad3蛋白的磷酸化來抑制TGF-β信號通路轉(zhuǎn)導[10-11]。因此，Smad7蛋白有利于控制腎纖維化的進展。Rathinam等[12]采用ELISA實驗檢測糖耐量異常組、糖尿病組、糖尿病腎病組中TGF-β水平的變化，發(fā)現(xiàn)TGF-β水平在三組中逐漸升高，在糖尿病腎病組中最高。由此得出，TGF-β可以作為DN的一個潛在檢測指標。同時，Verhave等[13]發(fā)現(xiàn)，TGF-β可以獨立預測腎功能下降的速率，并且可作為患者危險分層的指標。Sharma等[14]研究也證明，使用抑制TGF-β啟動的小分子物質(zhì)可以降低腎小球濾過率下降的速度。因此，抑制TGF-β的表達可以作為DN檢測和治療的一個新方向。

2 血管內(nèi)皮生長因子在糖尿病腎病中的作用

VEGF是一種作用強的血管生成因子，可以引起血管擴張、增加血管的滲透性[15]。VEGF由腎小球足細胞分泌，通過自分泌形式作用于足細胞，促進足細胞增殖、分化和凋亡[16-17]。當血糖升高時，足細胞VEGF的表達水平也會隨之升高。此外有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF的水平會隨著尿微量白蛋白水平升高而增加[17]。蛋白尿產(chǎn)生的過程復雜，其中，Nephrin是一種保持裂孔膜完整性的特殊蛋白，當Nephrin丟失可以促進蛋白尿的產(chǎn)生[18]。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF可以加速Nephrin丟失，產(chǎn)生大量蛋白尿，但加入VEGF受體抑制劑后可以減緩Nephrin丟失的過程[19]。DN在進入大量蛋白尿期后，血清中VEGF水平會隨著腎小球濾過率下降而增加，可用于預測糖尿病患者腎功能[20-21]。因此，密切監(jiān)測糖尿病腎小球VEGF水平可為DN的診斷提供新思路。與此同時，抑制VEGF的表達也可作為減少蛋白尿的一個新策略。

3 結締組織生長因子在糖尿病腎病中的作用

CTGF主要由腎小球及腎間質(zhì)的成纖維細胞分泌，具有促進組織纖維化的作用。研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β誘導CTGF的分泌，CTGF與TGF-β可以產(chǎn)生大量ECM，誘導足細胞發(fā)生EMT。高血糖環(huán)境下，CTGF還可以誘導腎小球基底膜增厚，促進腎小球硬化[22]。在DN早期的大鼠中，CTGFmRNA及蛋白表達水平顯著高于正常對照組，提示在腎病早期CTGF的表達增加[23]。CTGF與特異性受體結合后可促進VEGF的表達[24]。CTGF表達水平與腎纖維化的嚴重程度具有相關性，可以作為一個有用的分子標志物來反映腎的纖維化程度[25]。實驗顯示，在糖尿病小鼠中加入一種阻斷CTGF的小分子物質(zhì)可以明顯降解ECM聚集，減緩EMT進程，改善腎小球硬化。這種小分子物質(zhì)可用于臨床上治療DN[26-27]。

4 成纖維細胞生長因子-2在糖尿病腎病中的作用

在DN中的成纖維細胞表達FGF-2增高，表達增多的FGF-2可以刺激纖維母細胞增殖，同時還可以誘導腎小管上皮細胞、腎小球系膜、腎成纖維細胞增殖，促進腎纖維化的發(fā)生[28]。有研究顯示，F(xiàn)GF-2可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，因此其表達水平通常與mRNA合成數(shù)量相關，在高血糖環(huán)境下，F(xiàn)GF-2mRNA被激活后蛋白質(zhì)合成及分泌增加，促進腎臟纖維化[29]。FGF-2可以引起腎小球濾過率下降，但在加入中和FGF-2抗體后該過程減緩[30]。糖胺聚糖（glycosaminoglycans，GAGs）是組成腎小球基底膜的重要成分，在維持腎小球濾過屏障正常通透性中發(fā)揮重要作用。在高血糖刺激下，GAGs可以調(diào)節(jié)FGF-2生成增多，促進腎EMT的發(fā)生[30]。實驗表明，腎小管間質(zhì)FGF-2的表達水平與DN的腎臟損害程度具有顯著相關性[31-35]。總而言之，對抑制FGF-2表達的研究將有利于DN的治療。

5 總結和展望

在DN發(fā)病機制中，炎癥可以激活和聚集成纖維細胞，啟動和持續(xù)纖維化過程。細胞因子在成纖維細胞激活的過程中扮演重要角色。因為腎臟纖維化是導致終末期腎病的主要原因之一，不僅顯著破壞正常的腎臟結構還會使腎功能迅速惡化。所以，防止DN的發(fā)展迫在眉睫。在臨床上，除了常規(guī)治療之外，通過抑制細胞因子來抑制腎臟纖維化這一通路有望成為DN治療的一個有效方向。

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（收稿日期：2016-12-17 本文編輯：程 銘）