銀杏酮酯滴丸治療頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床研究

陳煥清，符少萍，陳玉成，繆瑞明

（中山大學孫逸仙紀念醫院，廣東 廣州 510120）

--論著--

銀杏酮酯滴丸治療頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床研究

陳煥清，符少萍，陳玉成，繆瑞明

（中山大學孫逸仙紀念醫院，廣東 廣州 510120）

目的 探討銀杏酮酯滴丸對頸動脈粥樣硬化斑塊干預治療的臨床療效及其機制。方法 選取腦梗死并頸動脈粥樣硬化患者92例，隨機分成對照組和觀察組，每組46例，對照組在常規治療的基礎上予以瑞伐他汀治療；觀察組在對照組的基礎上再加用銀杏酮酯滴丸治療，治療期均為6個月，測定每例患者治療前后血脂、血糖、肝腎功能、肌酶、hs-CRP、MMP-9及頸動脈IMT、斑塊大小、數量、面積等，采用SPSS11.0統計軟件進行分析。結果 觀察組患者治療后血中TC、TG、LDL-C及hs-CRP、MMP-9的水平均顯著低于對照組同期，分別為（4.52±0.47）VS（5.29±0.51）,（1.75±0.21）VS（2.01±0.22）,（2.50±0.22）VS（2.90±0.27）,（3.12±0.67）VS（4.21±0.72）,（180.7±7.4）VS（281.2±9.1）（P＜0.05），觀察組患者治療后IMT及斑塊積分顯著低于對照組同期（0.87±0.15）VS（1.14±0.19）,（3.12±0.35）VS（4.62±0.42）（P＜0.05）。結論 銀杏酮酯滴丸治療頸動脈粥樣斑塊的臨床療效顯著，安全性好。其作用機制可能與其抑制體內炎癥因子有關。

銀杏酮酯滴丸；動脈粥樣硬化；斑塊；瑞伐他汀；治療；機制

頸動脈粥樣硬化斑塊是缺血性腦梗死的主要危險因素之一[1]。初步研究表明，他汀類藥物具有調節血脂及穩定粥樣斑塊的作用[2]，銀杏酮酯制劑作為祖國傳統醫學心腦血管疾病的經典治療藥物，對血脂及血管內皮細胞功能具有良好的調控作用。但是兩者聯合應用能否產生良好的協同作用，不良作用是否疊加，均無臨床報道。本文就這一臨床課題進行了初步觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年9月～2014年8月期間在本院接受治療的腦梗死并頸動脈粥樣硬化患者92例，所有患者均符合全國第四屆腦血管病學術會議通過的腦梗死診斷標準[3]并經頭顱CT或MRI確診。同時所有患者均經彩色多普勒檢查證實存在頸動脈粥樣硬化。

排除標準：（1）惡性腫瘤；（2）自身免疫性疾病或結締組織疾病；（3）心功能衰竭、嚴重肝、腎疾病；（4）近1周使用糖皮質激素、免疫抑制劑者；（5）近2周使用調脂藥物者。

入選患者年齡56～80歲，男55例，女37例。將所有患者隨機分成對照組和觀察組，每組46例，兩組患者臨床資料方面均具有可比性。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table1 The comparatively of two groups patient,s datas

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 對照組：接受腦梗死常規治療，如抗血小板聚集、改善循環、營養神經及調節血壓、血糖等，并予以瑞伐他汀10 mg（阿斯利康制藥有限公司，10 mg/片，國藥準字J20120006），每天1次；觀察組在對照組基礎上，同時應用銀杏酮酯滴丸（山西千匯藥業，120丸/瓶，國藥準字,Z20050220），每次5粒，每天3次，兩組患者治療期均為6個月。

1.2.2 血脂及生化指標的測定 所有患者于治療前及治療6個月后取空腹靜脈血在全自動生化儀上測定總膽固醇（LC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血糖、肝功能、腎功能、肌酶譜等。

1.2.3 血清HS-CRP及MMP-9的測定 所有患者于治療前及治療6個月后取空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附法測定超敏C反應蛋白（HS-CRP）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）的濃度。

1.2.4 頸動脈IMT及斑塊的測量 治療前及治療后6個月，均采用彩超儀（同一專人操作）對所有患者頸動脈、內動脈進行檢測，并記錄頸動脈內-中膜厚度（IMT）。斑塊數量、厚度、大小、分型，計算斑塊積分，方法參照[4]。

1.3 統計學方法 采用SPSS11.0統計軟件進行分析。計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數（n）表示，計數資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血脂水平的比較 兩組患者治療前血脂水平差異無統計學意義。兩組患者治療后TC、TG、LDL-C均低于同組治療前（P＜0.05）。HDL-C均高于同組治療前（P＜0.05）。觀察組患者治療后TC、TG、LDL-C均低于對照組同期（P＜0.05）。兩組患者治療后HDL-C差異無統計學意義。見表2。說明觀察組患者治療后TC、TG、LDL-C下降更明顯，下降幅度更大。

2.2 兩組患者治療前后HS-CRP及MMP-9比較 兩組患者治療后HS-CRP及MMP-9均明顯下降，但觀察組患者治療后HS-CRP及MMP-9較對照組同期低（P＜ 0.05），說明觀察組患者治療后HS-CRP及MMP-9的水平下降更為明顯。見表3。

表3 治療前后炎癥因子比較（x±s，mg/L）Table3 The comparatively of inflammatory factors before and after therapy（x±s，mg/L）

2.3 兩組患者治療前后IMT、斑塊積分比較 兩組患者治療前IMT及斑塊積分差異無統計學意義。兩組患者治療后IMT及斑塊積分均低于同組治療前（P＜0.05）。而觀察組患者治療后IMT及斑塊積分均低于對照組同期（P＜0.05）。見表4。說明觀察組患者IMT及斑塊積分的改善更加明顯。

表4 治療前后斑塊IMF及斑塊積分比較（x±s，mm）Table4 The comparatively of plaque，IMF an

2.4 安全性比較 對照組發現輕度惡心、上腹部脹、納差3例；觀察組出現輕度惡心、上腹部脹、納差4例，兩組比較無統計學差異，且均無需停藥。所有患者治療前后血尿常規、肝腎功能、肌酶譜均未發生改變，亦未發現過敏反應、造血系統損害等不良反應。

3 討論

3.1 銀杏酮酯制劑的研發 中藥銀杏又被植物學家稱為植物界的活化石、植物界的大熊貓，其葉果均具有極高的藥用價值。明代李時珍的《本草綱目》里即明確注明銀杏葉果具有活血化瘀，通絡止痛，化濁降脂等臨床功效。近10年來，中藥銀杏制劑的基礎研究及臨床應用在國際上越來越受到重視，其中熱點之一就是銀杏酮酯。銀杏酮酯主要包括銀杏黃酯和銀杏內酯，歐洲以銀杏酮酯EGB761即銀杏黃酮不低于24%，銀杏內酯不低于6%作為銀杏制劑的國際標準制品。而我國研發的銀杏酮酯GBE50，其銀杏酮酯含量達到44%，銀杏內酯達6%以上，毒性成分銀杏酸的含量低于5μg/g，已達國際先進水平[5]。基礎研究初步表明[6]，銀杏酮酯具有抗心肌缺血、保護心肌、抗心律失常、抑制心室重構、緩解動脈粥樣硬化等作用。臨床觀察亦初步發現其在治療冠心病、心絞痛、腦動脈粥樣硬化等心腦血管疾病方面具有良好的效果。

3.2 銀杏酮酯對動脈粥樣斑塊的干預作用 動脈粥樣硬化最初多由高脂血癥引發。白細胞黏附于血管內壁，然后轉入內皮下吞噬脂質體，最終轉變成泡沫細胞，并在此慢性炎癥病理反應的基礎上破壞血管內皮細胞，激活血小板系統，導致血管腔狹窄、阻塞及斑塊形成。隨著斑塊體積的不斷變大，造成血管阻塞，血液循環受阻，從而引起嚴重的心腦血管疾病[7]。可見，動脈粥樣硬化是一種慢性、進行性、多因素的系統性疾病。其臨床特點是動脈發生了非炎癥性、進行性、增生性病變，從而導致管壁增厚變硬，失去彈性，管腔縮窄。既往基礎研究已表明[8]，他汀類藥物除了調脂作用外，還具有減輕炎癥反應、抗氧化、穩定粥樣硬化斑塊等非調脂作用。但其毒副作用及停藥反跳等方面亦同樣明顯。

然而我們的祖國醫學博大精深，她整體、系統的理念對慢性病及系統性疾病的治療多有奇效。本文結果表明，銀杏酮酯能在瑞伐他汀的降脂、抗粥樣硬化的基礎上能進一步降低血脂及降低動脈粥樣硬化的程度，與他汀類藥物有良好的協同作用，而毒副作用并未見疊加。為中西醫聯合治療動脈粥樣硬化性斑塊作了有益的初步探討，希望帶動更多類似的臨床研究，使祖國醫學在心腦血管疾病患者降低病死率、病殘率方面作出更大貢獻。

3.3 銀杏酮酯干預粥樣硬化斑塊的機制 體內血脂增高，機體動脈的某些部位的內膜下脂質沉積，釋放內皮炎癥因子，損傷內皮血管并伴有平滑肌細胞和纖維基質成分的增殖，形成動脈粥樣硬化。隨著病情的進展，發展成動脈粥樣硬化性斑塊。高脂血癥是動脈粥樣硬化的獨立危險因子，亦是動脈粥樣硬化的最主要的啟動因子[9]。本文結果顯示，銀杏酮酯能較好地降低動脈粥樣硬化患者的TC、TG、LDL-C水平，切斷動脈粥樣硬化的始動環節，從而阻斷動脈粥樣硬化的進程。銀杏酮酯良好的降脂作用可能是其抗動脈粥樣硬化的主要作用機制之一。

正如以上所述，過量脂質沉積并破壞血管內皮的過程中，多種炎癥因子參與其中，在動脈粥樣硬化的發生發展中起著重要的作用。其中，HS-CRP和MMP-9是近年來研究了解較多的炎癥因子。它們是炎癥遞質刺激肝細胞產生的一種急性時相反應蛋白，被認為是動脈粥樣硬化發生發展中極具敏感性的檢測指標。它們不僅是反映炎癥程度的指標，還具有促進炎癥反應和斑塊破裂，甚至促進局部腦血栓形成的作用[10]。本文結果顯示，銀杏酮酯能有效抑制炎癥因子HS-CRP和MMP-9的表達，明顯減少其血中濃度，從而影響動脈粥樣硬化斑塊的發生發展。由此可見，銀杏酮酯抑制患者體內炎癥因子的表達水平可能是其治療動脈粥樣硬化性斑塊的主要機制。

3.4 銀杏酮酯安全性 銀杏酮酯制劑的毒性成分主要是銀杏酸。目前國產銀杏酮酯的工藝已很成熟，其銀杏酸含量已能控制在5μg/g以下，故其不良反應較少。本文結果顯示其安全性良好，沒有發現嚴重不良反應。

綜上所述，銀杏酮酯能較好調節血脂、降低炎癥因子濃度，干預動脈粥樣硬化性斑塊的發生發展，安全性好，且與他汀類藥物有正向協同作用，聯合用藥比單藥治療更有效，值得臨床推廣。

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Clinical study on YinXing Guttate dropping Pills in treatment of carotid artery atheromatous plaque

Chen Huan-qing,Fu Shao-ping,Chen Yu-cheng,Miao Rui-ming
(Department of Health Care,The second affiliated Hospital of Sun yat-sen University,Guangzhou,Guangdong,510120,China)

Objective To observe the clinical effect and the mechanism of YinXing Guttate Dropping Pills in treatment of carotid artery atheromatous plaque.Methods Patients(92cases)with carotid artery atheromatous plaque were randomly divided into control and treatment groups,and each group had 30 cases.The patients in the control group were po administered with Rosuvastatin calcium Tablets,1 tablet/time,once daily,on the basis treatment of carotid artery atheromatous.The patients in the treatment group were po administered with YinXing Guttate Dropping Pills,on the basis of the control group,5 pills/time,three times daily.The patients in the two groups took drugs six months.After treatment,the efficacy was evaluated,and the changes of TC,TG,LDL-C and hs-CRP，MMP-9 in two grops before and after treatment were compared.Results After treatment,the TC,TG,LDL-C and hs-CRP，MMP-9 of the patients in the treatment group were significantly decreased than that in the control group(4.52±0.47)VS(5.29±0.51), (1.75±0.21)VS(2.01±0.22),(2.50±0.22)VS(2.90±0.27),(3.12±0.67)VS(4.21±0.72),(180.7±7.4)VS(281.2±9.1)（P＜0.05）,The IMT and plaque scores were significantly decreased than that in the control group(0.87±0.15)VS(1.14±0.19),(3.12±0.35)VS(4.62±0.42)（P＜0.05）.Conclusion YinXing Guttate Dropping Pills has clinical curative effect in treatment of carotid artery atheromatous plaque.And the mechanisms of that may be the reduce of the hsCRP and MMP-9.

YinXing Guttate Dropping Pills;Carotid artery atheromatous;Plaque;Rosuvastatin calcium;Treatment;Mechanism

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.04.001

廣東省科技計劃項目（2008B030301092）