肺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物檢測的研究進(jìn)展

曹晶晶　黃平

【摘要】 肺癌是常見惡性腫瘤之一，腫瘤標(biāo)志物檢測可為肺癌的臨床診斷、靶向治療、預(yù)后預(yù)測提供重要參考，本文主要綜述了近年來肺癌腫瘤標(biāo)志物領(lǐng)域研究取得的最新進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 肺癌； 腫瘤標(biāo)志物； 研究； 新進(jìn)展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.14.090 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）14-0160-03

相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)肺癌的發(fā)生率及死亡率分別為12.7%、18.2%，均居惡性腫瘤首位，嚴(yán)重威脅患者生命健康[1]。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷是肺癌防與治的關(guān)鍵點(diǎn)，腫瘤標(biāo)志物（TM）檢測具有無需定位、微創(chuàng)安全、快速準(zhǔn)確、易于推廣等優(yōu)勢，可為肺癌的診療、病情預(yù)測提供重要指導(dǎo)[2]。本文以近年來關(guān)于肺癌TM的最新研究成果為基礎(chǔ)，詳細(xì)介紹了常見的幾種肺癌TM及其在肺癌診療中的應(yīng)用價(jià)值、肺癌TM聯(lián)合檢測策略及應(yīng)用效果，并探討了肺癌TM應(yīng)用過程中存在問題、提出相關(guān)建議和加以展望，具體內(nèi)容如下。

1 常見肺癌腫瘤標(biāo)志物

1.1 癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）

CEA是起源于大腸癌組織的一類免疫糖蛋白，是一種廣譜TM，廣泛存在于乳腺癌、肺癌、腸癌等惡性腫瘤組織、患者血清中，其特異性、靈敏度均較差[3]。Hammarstr?m等[4]報(bào)道指出，CEA已經(jīng)成為了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的可靠腫瘤標(biāo)志物之一，利用CEA對NSCLC進(jìn)行篩查，陽性檢出率可達(dá)40%～80%，同時(shí)對于NSCLC的分期也有預(yù)測價(jià)值。

CA125是起源于卵巢癌上皮組織、與單克隆抗體OC125相結(jié)合的一類糖蛋白，CA125的上調(diào)表達(dá)（血清CA125>65 U/ml）可提示宮頸癌、卵巢癌病變風(fēng)險(xiǎn)，且CA125在肺癌、肝癌、胃癌等其他類型癌癥患者血清中也廣泛存在[5]。相關(guān)研究提示，在肺癌患者血清中，CA125陽性率（CA125>35.26 U/ml為陽性）可達(dá)60%～70%，此外，CA125含量高于15 U/ml，肺癌患者的復(fù)發(fā)率及死亡率也分別提升3.25倍及4.27倍，可見CA125檢測在肺癌早期篩查、預(yù)后判定均中具有重要意義[6]。

1.2 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）

NSE參與機(jī)體糖酵解途徑，廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)中，活性以腦細(xì)胞組織中NSE最高[7]。高水平NSE（≥100 mg/ml），結(jié)合肺腫瘤臨床表現(xiàn)往往提示小細(xì)胞肺癌（SCLC）可能性較大[8]。相關(guān)報(bào)道指出，NSE在小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者血清中出現(xiàn)過度表達(dá)，且在不同病程中NSE的表達(dá)水平均有顯著差異，可用于預(yù)測預(yù)后、提示復(fù)發(fā)和評估療效[9]。

1.3 細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）

CYFRA21-1是肺泡上皮細(xì)胞凋亡碎片角蛋白經(jīng)降解后進(jìn)入血液的可溶性物質(zhì)，是SCLC、肺鱗癌的相關(guān)肺癌的特異性腫瘤標(biāo)志物，當(dāng)血清中CYFRA21-1≥3 ng/ml時(shí)，可懷疑出現(xiàn)肺部腫瘤[8]。最新研究報(bào)告提示，CYFRA21-1對于肺鱗癌的診斷靈敏度高達(dá)93.5%，且肺鱗癌患者血清中CYFRA21-1水平顯著高于SCLC[10-11]，這也說明CYFRA21-1在肺鱗癌的臨床診斷中具有指導(dǎo)意義。

1.4 胃泌素前體釋放肽片段（PRO-GRP）

研究證實(shí)，SCLC患者血清內(nèi)可特異性分泌Pro-GRP，因此在臨床中被作為SCLC診斷的重要指標(biāo)，其敏感度高達(dá)85%，優(yōu)于NSE，對于SCLC的早期篩查意義重大。現(xiàn)將Pro-GRP診斷指標(biāo)的應(yīng)用優(yōu)勢總結(jié)為：（1）屬SCLC患者體內(nèi)特異性的分泌物，健康者體內(nèi)Pro-GRP含量微小，容易辨別；（2）早期SCLC陽性率高、有利于早期篩查SCLC[12]。

1.5 鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC-Ag）

SCC-Ag參與腫瘤細(xì)胞調(diào)控過程，在各種類型的肺癌中，對于肺鱗癌的診斷特異性最高；另有臨床研究提示，非小細(xì)胞肺癌患者SCC-Ag陽性檢出率大46%（其中，鱗癌陽性檢出率可達(dá)50.7%）[6]，且SCC-Ag在血清中的半衰期較短，因此當(dāng)出現(xiàn)復(fù)發(fā)、腫瘤轉(zhuǎn)移后，NSCLC患者體內(nèi)血清SCC-Ag水平會在短時(shí)間內(nèi)驟然上升，對于各類肺癌的鑒別特異性高，但敏感度較差，因此常用作預(yù)測預(yù)后的重要檢驗(yàn)指標(biāo)。

2 肺癌腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測

單一腫瘤標(biāo)志物對于不同類型的肺癌的診斷特異度、靈敏度、相關(guān)度的差異性較大，另外，單一TM檢測成本高、實(shí)時(shí)監(jiān)測困難，TM聯(lián)合檢測則能同時(shí)檢測不同的腫瘤標(biāo)志物的血清含量，診斷全面、可靠、操作簡單、準(zhǔn)確性更高，下文則主要介紹了肺癌TM聯(lián)合檢測的組合形式及最新應(yīng)用成果。

2.1 CEA+NSE+SCC（鱗狀細(xì)胞癌抗原）+CYFRA21-1+LDH（乳酸脫氫酶）

SCC參與腫瘤生長調(diào)控作用，對于肺鱗癌的診斷特異性良好，其診斷作用與CYFRA21-1相似，臨床上，SCC>0.73 ng/ml則可判斷為疑似肺癌。LDH升高則與肺病的發(fā)生、進(jìn)展聯(lián)系緊密，將上述TM補(bǔ)充至聯(lián)合檢測體系，有助于提高診斷準(zhǔn)確性。臨床研究結(jié)果表明，利用這種方案對肺癌患者、健康者、肺部良性疾病患者進(jìn)行聯(lián)合檢測，肺癌患者的CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC水平及陽性率均顯著高于另外兩組（P<0.05），其中，對于SCLC患者，NSE陽性率為66.7%，對于肺鱗癌患者，SCC陽性率高達(dá)62.9%，肺腺癌患者CYFRA21-1陽性率高達(dá)60.0%，對于肺癌組患者，CEA特異度更高達(dá)90.0%[13]，這也表明CEA+NSE+SCC+CYFRA21-1+LDH聯(lián)合檢測方案對于各類型的肺癌均具有較高的檢出率，值得應(yīng)用。

2.2 CEA+CA199（糖類抗原199）+CA125+NSE+SCC+CYFRA21-1

CA199是細(xì)胞膜糖脂質(zhì)，以唾液黏蛋白形式分布于肝臟、膽管、胰腺、腸道，常用于評估化療效果、腫瘤轉(zhuǎn)移情況[14]。一項(xiàng)研究將CEA+CA199+CA125+NSE+SCC+CYFRA21-1聯(lián)合檢測方案應(yīng)用于評估晚期肺癌的化療療效，結(jié)果顯示，化療前后研究對象血清中CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE水平均顯著降低，揭示取得顯著療效。其中CEA+CYFRA21-1評價(jià)肺腺癌療效有效率為60.2%，NSE+CA125評價(jià)SCLC療效有效率為58.2%，SCC+CA199評價(jià)肺鱗癌有效率為71.3%[15]，這樣的結(jié)果與臨床研究關(guān)于各類肺癌療效的研究結(jié)果較為一致。但化療前后患者血清CA199、CA125水平差異缺乏顯著性，說明CA199、CA125不能單獨(dú)用于評價(jià)化療療效，需聯(lián)合其他指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)。

3 腫瘤標(biāo)志物在肺癌診療中的應(yīng)用價(jià)值分析

文中介紹了四種常見肺癌腫瘤標(biāo)志物的起源、功能，現(xiàn)將上述TM在肺癌臨床診療中的應(yīng)用情況相關(guān)研究進(jìn)展報(bào)道如下。

3.1 CEA

Arrieta等[16]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，CEA對于肺腺癌的陽性檢出率可達(dá)80%以上，這與肺腺癌胸腔積液、腦脊液中CEA陽性表達(dá)水平較高有直接關(guān)系，而利用這一特點(diǎn)，除應(yīng)用于肺腺癌的診斷外，還可將CEA作為肺腺癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、生存期的預(yù)測指標(biāo)。

3.2 NSE

相關(guān)報(bào)道指出，NSE在SCLC患者血清中水平明顯上調(diào)，而不同病程SCLC患者血清中SCLC表達(dá)水平也具有明顯差異，如緩解期，NSE陽性率一般為4%～20%，加重期，NSE陽性率則高達(dá)70%～90%，利用這一特點(diǎn)可判斷出但腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況時(shí)，SCLC患者NSE陽性率會出現(xiàn)明顯升高。另一方面，NSE對于SCLC診斷的陽性預(yù)測值達(dá)到92%，且首次化療結(jié)束后，血清NSE會突然升高后直線下降，利用這樣的特點(diǎn)，也可利用NSE判斷化療效果、預(yù)測預(yù)后[17]。

3.3 CA125

Kimura等[18]的研究提示，NSCLC患者血清CA125水平及陽性率均顯著高于肺部良性疾病患者，這提示CA125可應(yīng)用于NSCLC的臨床診斷中。而由于CA125分布廣泛，當(dāng)發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移、化療反應(yīng)時(shí)，患者血清中的CA125水平均會出現(xiàn)明顯上調(diào)，因此該指標(biāo)也有助于評估肺癌復(fù)發(fā)情況及化療不良反應(yīng)。

3.4 CYFRA21-1

據(jù)報(bào)道，CYFRA21-1是肺鱗癌的特異性腫瘤標(biāo)志物，靈敏度超過90.0%[19]。另外，CYFRA21-1也可用于實(shí)時(shí)監(jiān)測肺鱗癌的病情變化、復(fù)發(fā)，也普遍應(yīng)用于肺鱗癌的篩查和療效評估中。

4 問題及展望

4.1 肺癌TM檢測中存在的問題

目前，在肺癌的TM檢測中TM聯(lián)合檢測是一種準(zhǔn)確性高、應(yīng)用廣泛的方法，但TM聯(lián)合檢測的指標(biāo)較多、假陽性率高、檢測要求及成本均較高，這也給TM聯(lián)合檢測在肺癌篩查、診斷、療效預(yù)測的應(yīng)用帶來了一定限制。為了解決這個(gè)問題，一方面，應(yīng)盡量減少聯(lián)合標(biāo)志物數(shù)量、剔除非必須的標(biāo)志物，如CEA+CA199+CA125+NSE+SCC+CYFRA21-1體系中CA199、CA125的作用相互重疊；另一方面，應(yīng)對陽性結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)作出統(tǒng)一規(guī)定，如CEA+NSE+SCC+CYFRA21-1+LDH檢測體系中，需至少滿足2項(xiàng)及以上陽性；其次，為了提高檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性、可靠性，還應(yīng)采用精密度最高的檢測方法、選用最先進(jìn)的檢測設(shè)備；最后，也可將TM聯(lián)合檢測與影像學(xué)、新技術(shù)結(jié)合。

4.2 肺癌TM檢測的應(yīng)用方向展望

目前，新型檢測技術(shù)大量涌現(xiàn)，其中免疫發(fā)光檢測技術(shù)就是一種具有代表性的檢測手段。這種技術(shù)基于液相芯片而產(chǎn)生，可細(xì)分為電化學(xué)發(fā)光法、流式免疫熒光法等，在生物學(xué)研究中，免疫熒光標(biāo)記物常用于標(biāo)記細(xì)胞、血清中的糖蛋白分子，實(shí)時(shí)觀察研究指標(biāo)的數(shù)量、大小、遷移活動等變化規(guī)律，因此，在今后的肺癌TM檢測工作中，也可借鑒免疫熒光技術(shù)，構(gòu)建熒光分子，將血清CEA、NSE、CYFRA21-1等分子與熒光分子結(jié)合，在顯微鏡下動態(tài)、直觀觀察上述TM分子的變化規(guī)律，這種方法可以發(fā)現(xiàn)肺癌組織的細(xì)小癌變及先兆情況，從而更準(zhǔn)確地篩查、診斷肺癌，值得在臨床中加以推廣，這也是肺癌TM檢測技術(shù)的發(fā)展方向[20]。

綜上，肺癌嚴(yán)重影響人類健康，采用TM檢測技術(shù)有助于提高篩查準(zhǔn)確性、指導(dǎo)治療和預(yù)后。本文主要介紹了癌胚抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、糖類抗原125、細(xì)胞角蛋白19片段四種肺癌腫瘤標(biāo)志物的起源、作用及臨床應(yīng)用價(jià)值，綜述了兩種肺癌TM聯(lián)合檢測策略及應(yīng)用效果，最后指出肺癌TM檢測目前存在的問題、提出了相關(guān)建議并對其發(fā)展方向進(jìn)行了展望，總結(jié)起來，肺癌TM檢測對于肺癌的分型、分期診斷、病情及化療療效預(yù)測具有積極意義，而將免疫熒光技術(shù)與TM檢測技術(shù)相結(jié)合，建立動態(tài)、直觀、可靠的癌癥病情監(jiān)測、預(yù)測平臺，則在未來的工作中具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步實(shí)踐和探究。

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（收稿日期：2017-01-20）