0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液治療急性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變的臨床觀察

陰潔 陳耀祖 辛延峰

0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液治療急性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變的臨床觀察

陰潔 陳耀祖 辛延峰

目的 觀察局部使用0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液治療急性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）的臨床效果。方法 選擇單眼急性CSC患者56例（56眼），其中治療組28例患者局部使用0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液，對照組28例患者未使用藥物治療。比較兩組患者基線和隨訪1、3、6個月時的最佳矯正視力（BCVA）、黃斑中心凹厚度（CFT）及視網膜下液（SRF）最大高度。結果 治療組隨訪1個月時的BCVA與基線相比差異無統計學意義（P＞0.05），隨訪3、6個月時的BCVA均較基線有改善（均P＜0.05）。對照組BCVA與基線相比差異均無統計學意義（均P＞0.05）。兩組患者隨訪1、3、6個月時的BCVA比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療組隨訪1、3、6個月時的CFT、SRF最大高度均較基線下降（均P＜0.05）。對照組隨訪1個月的CFT、SRF最大高度與基線相比差異均無統計學意義（均P＞0.05），隨訪3、6個月的CFT、SRF最大高度均較基線明顯降低（均P＜0.05）。治療組隨訪1、3、6個月時的CFT和1、3個月的SRF最大高度均較對照組明顯降低（均P＜0.05），但6個月時兩組SRF最大高度比較差異無統計學意義（P＞0.05）。6個月時，治療組有18眼的SRF完全吸收，對照組有9眼的SRF完全吸收，兩組SRF完全吸收率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 局部使用0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液治療急性CSC是有效的，為治療此類疾病提供了一種選擇。

中心性漿液性脈絡膜視網膜病變 局部用溴芬酸鈉 視力 黃斑中心凹厚度 視網膜下液

中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（central serous chorioretinopathy，CSC）是一種以后極部視網膜神經感覺層漿液性脫離為特征的疾病，目前認為其發病機制為脈絡膜毛細血管通透性增加引起視網膜色素上皮細胞（retinal pigment epithelium，RPE）滲漏，最終導致RPE屏障被破壞[1-2]。CSC通常表現為自限性疾病，隨著神經感覺層脫離的消退，患者視力逐步改善。然而，CSC的預后有時很難預測，臨床上也可見到進行性視力下降的病例[3]，且疾病容易復發。因此，在視網膜發生損害前給予早期干預是很有必要的。溴酚酸鈉是一種非甾體抗炎藥（NSAID），其特殊的化學結構延長了藥物的抗炎時間，并增強了眼部組織對它的吸收，可迅速穿透角膜，到達和分布于眼部組織[4]。臨床研究證實，溴芬酸鈉水合物滴眼液用于眼部炎性疾病及白內障超聲乳化術后黃斑水腫等方面可取得良好療效[5]。由于CSC的發病可能與炎癥有關，那么使用0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液治療急性CSC是否有效？對此筆者進行臨床研究，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2014至2015年在本院眼科門診確診、首次發作、癥狀出現＜6周的單眼急性CSC患者56例（56眼），局部使用0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液的患者28例（28眼）設為治療組，未使用的患者28例（28眼）設為對照組。治療組患者男22例，女6例；年齡25～ 67（42.04±10.09）歲；基線最佳矯正視力（BCVA）0.41± 0.17，黃斑中心凹厚度（centralfovealthickness，CFT）（398.58± 102.41）μm，視網膜下液（subretinal fluid，SRF）最大高度（211.31±98.72）μm。對照組患者男24例，女4例；年齡32～68（44.39±9.41）歲；基線BCVA 0.36±0.14，CFT（436.15±104.36）μm，SRF最大高度（255.22±114.53）μm。兩組患者性別、年齡、基線BCVA、CFT和SRF最大高度比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。納入標準：通過眼底檢查、熒光素血管造影（FFA）、吲哚菁綠血管造影（ICGA）、光學相干斷層掃描（OCT）確診為CSC，即所有患眼在FFA上有一處或多處局部活動性的血管滲漏，和/或ICGA上有異常擴張的脈絡膜血管結構和血管通透性增加，并伴有OCT上視網膜神經感覺層脫離。排除標準：（1）患者曾使用任何藥物或方法治療過CSC；（2）使用0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液治療期間同時使用其他藥物；（3）患有其他眼底病變，如年齡相關性黃斑變性或其他黃斑病變、糖尿病性視網膜病變、視網膜靜脈阻塞等；（4）有眼部手術、玻璃體腔內注射、光動力治療（PDT）史；（5）已知或懷疑對溴芬酸鈉藥物成分過敏者；（6）患有其他眼疾不能使用溴芬酸鈉者。

1.2 方法 治療組患者首次確診后開始局部應用0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液（日本千壽制藥株式會社生產）治療，2次/d，持續至少4周或直到視網膜下液吸收（時間更長）。對照組未使用藥物治療。

1.3 檢查及觀測指標 詳細檢查所有患者的雙眼，包括視力、眼壓、眼前節及眼底。使用ETDRS視力表測量BCVA，將視力轉換為logMAR用于統計分析。利用蔡司譜域OCT（Cirrus HD-OCT，Model 4000）測量CFT、SRF最大高度。SRF的測量方法為神經感覺層脫離最高點處外節線和色素上皮線之間的最大距離。為防止數據偏倚，所有操作和測量均由同一位有經驗的技師完成。獲取就診時的基線和隨訪1、3、6個月時的BCVA和OCT系列測量結果。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以 表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，組內比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者不同時點BCVA的變化 治療組隨訪3、6個月時的BCVA均較基線有改善（均P＜0.05），而隨訪1個月時的BCVA與基線比較差異無統計學意義（P＞0.05）；對照組患者的BCVA前后比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。兩組患者隨訪1、3、6個月時的BCVA比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者不同時點BCVA的變化

2.2 兩組患者不同時點CFT的變化 治療組隨訪1、3、6個月時的CFT均較基線下降，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。對照組隨訪1個月時的CFT也有下降，但與基線相比差異無統計學意義（P＞0.05）；隨訪3、6個月時的CFT均較基線明顯降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。治療組隨訪1、3、6個月時的CFT較對照組均明顯降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者不同時點CFT的變化（μm）

2.3 兩組患者不同時點SRF最大高度的變化 治療組隨訪1、3、6個月時的SRF最大高度均較基線下降，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。對照組隨訪1個月時的SRF最大高度與基線相比差異無統計學意義（P＞0.05）；而隨訪3、6個月時的SRF最大高度均較基線明顯降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。治療組隨訪1、3個月時的SRF最大高度較對照組值明顯降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），但兩組隨訪6個月時的SRF最大高度比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。隨訪6個月時，治療組有18眼（64.3%）的SRF完全吸收，對照組有9眼（32.1%）的SRF完全吸收，兩組SRF完全吸收率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。未吸收的患眼被安排進行PDT或激光光凝治療。治療組1例典型病例治療前后眼底檢查結果見圖1（插頁）。

圖1 45歲男性左眼急性CSC患者的眼底照相、FFA及OCT圖像（a：眼底照相見左眼黃斑區圓形視網膜神經上皮層脫離隆起，隆起的邊緣可見反光暈，中心凹光反射消失；b：FFA圖像顯示早期熒光正常；c：隨時間延長，視盤顳下方見點狀高熒光；d：晚期熒光滲漏增強；e：基線OCT圖像見視網膜神經上皮層隆起，神經上皮層與色素上皮層間積液；f：1個月OCT圖像見視網膜神經上皮層隆起稍減輕，神經上皮層與色素上皮層間積液稍減少；g：3個月OCT圖像見視網膜神經上皮層隆起明顯減輕，神經上皮層與色素上皮層間積液明顯減少；h：6個月OCT圖像見視網膜神經上皮層無隆起，神經上皮層與色素上皮層間積液完全吸收）

表3 兩組患者不同時點SRF最大高度的變化（μm）

2.4 兩組患者復發及其他不良反應情況 雖然在隨訪期間SRF逐步吸收，但治療組有6眼（21.4%）CSC復發，對照組有11眼（39.3%）CSC復發，但兩組CSC復發率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。此外，治療組在隨訪期內未出現任何眼部或全身性的不良反應。

3 討論

典型的CSC多見于健康狀況良好的三四十歲青壯年男性，常常單眼發病。患眼表現出視力下降、視物變暗、變形、變小、變遠及對比敏感度下降等癥狀[2]。CSC常在2～3個月內自發緩解[6]，因此臨床上對多數患者的處理方案僅限于密切觀察。但是，如果患者黃斑部的SRF持續不吸收，視力下降或者患者要求快速恢復視力時，需要給予治療。

理想的CSC治療方案應該提高視功能，縮短癥狀持續的時間，減少復發率，從而維持較為滿意的安全特性。局部激光光凝和PDT雖然是目前常用的治療方法，但并非適用于所有患者，而且這些治療還存在一定風險，例如激光光凝可能誘發醫源性脈絡膜新生血管或損傷中心凹處的光感受器，PDT可能導致脈絡膜的血管結構改變[7]。由于CSC的病因和發病機制目前尚不十分明確，故而涌現了一些藥物治療方案，包括禁用糖皮質激素，玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子藥物，全身用藥（口服碳酸酐酶抑制劑、β受體阻滯劑和依普利酮等鹽皮質激素受體拮抗劑）等[2，8-9]。研究發現這些藥物的耐受性好，很少出現不良反應，比保守治療下SRF吸收更加迅速。盡管目前有這些治療方法可供選擇，但仍然缺乏治療CSC的金標準。

既往研究結果提示，一氧化氮、前列腺素和自由基導致的脈絡膜血管通透性增加和/或炎癥可能是CSC發生的主要病理生理機制[10]。因此，抗氧化劑和抗炎癥藥物可能是減少脈絡膜滲漏的有效治療方法，特別是在CSC的病程早期[11]。研究發現雖然在治療3個月末時，服用大劑量抗氧化劑藥片與安慰劑組相比，兩組的視力及CFT差異均無統計學意義，但治療組的熒光素滲漏明顯少于對照組。NSAID能抑制環氧合酶（COX）的活性，降低前列腺素濃度，減少花生四烯酸的產生，從而發揮抗炎作用[12]。基礎研究表明COX-2是主要的眼部炎癥因子[13]。而溴芬酸鈉被證實是NSAID中最強的COX-2抑制因子[14]。溴芬酸鈉具有特殊的化學結構，其藥代動力學特征增加了它抑制COX和調節炎癥反應的潛能[15]。藥代動力學研究顯示，溴芬酸鈉水合物滴眼液具有良好的滲透性，能很快地進入前房達到濃度高峰值，且房水中的平均藥物滯留時間較長。因此，不同濃度的溴芬酸鈉水合物滴眼液已用于治療眼部炎性疾病、預防白內障超聲乳化術后黃斑水腫及屈光手術后的抗炎治療等[5，16-17]。例如，使用溴芬酸鈉水合物滴眼液30d，可以有效預防白內障超聲乳化術后炎癥反應以及黃斑囊樣水腫，且效果優于奈帕芬胺（Nepafenac，FDA批準的首個眼科用NSAID）。該藥物對眼表是十分安全的，沒有發現角膜或結膜上皮的任何變化[5]。

新近研究發現使用NSAID類滴眼液可用于治療急性CSC。Alkin等[18]認為0.1%奈帕芬胺可以提高患者視力并促進SRF吸收；An等[19]也發現0.1%普拉洛芬滴眼液可以提高患者視力，并降低CFT及SRF最大高度，且縮短疾病恢復期。與之類似，筆者也發現0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液可以降低CFT及SRF最大高度，且患者對其2次/d的使用頻率可能比奈帕芬胺3次/d和普拉洛芬4次/d的依從性更好。基于上述研究結果，筆者認為給予急性CSC患者0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液的治療方法可能優于觀察等待其自然病程變化。此外，與臨床上使用的其他NSAID滴眼液類似，0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液用于急性CSC具有良好的安全性，未出現任何眼部或全身性的不良反應。

CSC常在3個月內自發緩解，而本研究觀察到1個月時治療組患者的病情有所改善，且比對照組改善更快，故筆者認為使用溴芬酸鈉有助于這種改善。因此，本研究結果為0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液可用于治療急性CSC提供了客觀證據。雖然本研究結果提示，0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液可以有效治療急性CSC，但應該注意到對照組的CFT及SRF吸收也有所改善。另外，本研究發現雖然治療組的BCVA隨著時間變化較基線水平有明顯改善，但治療組也有視力逐步改善的趨勢，且兩組間各時點的視力比較差異無統計學意義，結果與國外的報道類似[18-19]。筆者推測這種結果可能與急性CSC本身會逐漸自發緩解的特征有關。鑒于急性CSC常常自發緩解，因此很難準確評估藥物在病情改善中的作用。雖然某些患者需要治療，但觀察仍然是標準的初始處理方案。此外，本研究存在以下不足：樣本量較小，隨訪期相對較短，且為回顧性設計，可能導致分組的選擇偏倚和評估改善程度的偏倚；本研究對象的年齡波動較大，也存在年齡對治療效果影響的可能。因此，需要進一步采用樣本量更大和隨訪期更長的前瞻性隨機對照臨床試驗評價溴芬酸鈉用于治療急性CSC的安全性和有效性。

綜上所述，本研究提示局部使用0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液是治療急性CSC的一種安全有效的選擇，比保守觀察可能更有優勢。因此，筆者建議可以給有癥狀的急性CSC患者提供此種治療方案。不過，本研究只針對發病不到2個月的急性CSC，對于復雜的或慢性CSC，筆者不建議使用這種療法替代傳統方法。

[1] Iacono P,Battaglia P M,Papayannis A,et al.Acute centralserous chorioretinopathy:a correlation study between fundus autofluorescence and spectral-domain OCT[J].Graefe's Archive for Clinicaland Experimental Ophthalmology,2015,253(11):1889-1897. doi:10.1007/s00417-014-2899-5.

[2] LieglR,Ulbig M W.Centralserous chorioretinopathy[J].Ophthalmologica,2014,232(2):65-76.doi:10.1159/000360014.

[3] Loo R H,Scott I U,Flynn F H Jr,et al.Factors associated with reduced visual acuity during long-term follow-up of patients with idiopathic central serous chorioretinopathy[J].Retina,2002,22 (1):19-24.

[4] Walters T R,Goldberg D F,Peace J H,et al.Bromfenac ophthalmic solution 0.07%dosed once daily for cataract surgery:results of 2 randomized controlled trials[J].Ophthalmology,2014, 121(1):25.doi:10.1016/j.ophtha.2013.07.006.

[5] Palacio C,Fern ndez D O L,Bustos F R,et al.Bromfenac 0.09% bioavailability in aqueous humor,prophylactic effect on cystoid macu lar edema,and clinical signs of ocular inflammation after phacoemulsification in a Mexican population[J].Clinical Ophthalmology,2016,10:233.doi:10.2147/OPTH.S93530.

[6] Liew G,Quin G,Gillies M,et al.Central serous chorioretinopathy: a review of epidemiology and pathophysiology[J].Clinical&Experimental Ophthalmology,2013,41(2):201-214.doi:10.1111/j. 1442-9071.2012.02848.x.

[7] Nicholson B,Noble J,Forooghian F,et al.Central serous chorioretinopathy:update on pathophysiology and treatment[J].Survey of Ophthalmology,2013,58(2):103-126.doi:10.1016/j.survophthal.2012.07.004.

[8] Bousquet E,Beydoun T,Zhao M,et al.Mineralocorticoid receptor antagonism in the treatment of chronic central serous chorioretinopathy:a pilot study[J].Retina,2013,33(10):2096.doi: 10.1097/IAE.0b013e318297a07a.

[9] Singh R P,Sears J E,Bedi R,et al.Oral eplerenone for the management of chronic central serous chorioretinopathy[J].InternationalJournalofOphthalmology,2015,8(2):310-314.doi:10.3980/ j.issn.2222-3959.2015.02.17.

[10] Brandl C,Helbig H,Gamulescu M A.Choroidal thickness measurements during central serous chorioretinopathy treatment[J]. InternationalOphthalmology,2015,35(6):767-768.doi:10.1007/ s10792-014-9966-0.

[11] Mansing R,Patama B,Pichai J.High-dose antioxidants for central serous chorioretinopathy,the randomized placebocontrolled study[J].BMC Ophthalmology,2012,12(1):20.doi:10. 1186/1471-2415-12-20.

[12] Kim S J,Flach A J,Jampol L M.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in ophthalmology[J].International Ophthalmology Clinics, 2010,55(2):108-133.doi:10.1016/j.survophthal.2009.07.005.

[13] Oka T,Shearer T,Azuma M.Involvement of cyclooxygenase-2 in rat models of conjunctivitis[J].Current Eye Research,2004, 29(1):27-34.doi:10.1080/02713680490513164.

[14] Waterbury L D,Silliman D,Jolas T.Comparison of cyclooxygenase inhibitory activity and ocular anti-inflammatory effects of ketorolac tromethamine and bromfenac sodium[J].Current MedicalResearch and Opinion,2006,22(6):1133-1140.doi:10. 1185/030079906X112471.

[15] Wang Q,Yao K,Xu W,et al.Bromfenac sodium 0.1%,fluorometholone 0.1%and dexamethasone 0.1%for control of ocular inflammation and prevention of cystoid macular edema after phacoemulsification[J].Ophthalmologica,2013,229(4):187-194. doi:10.1159/000346847.

[16] 陳潔,王桂琴.白內障手術后0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液的應用研究[J].國際眼科雜志,2015,12:2102-2104.doi:10.3980/j.issn. 1672-5123.2015.12.20.

[17]鄧智會,蔡方榮,陳曉麗,等.LASEK術后0.1%溴芬酸鈉水合物的應用研究[J].國際眼科雜志,2015,12:2193-2195.doi:10.3980/j. issn.1672-5123.2015.12.48.

[18] Alkin Z,Osmanbasoglu O A,Ozkaya A,et al.Topical nepafenacin treatment of acute central serous chorioretinopathy[J].Medical Hypothesis Discovery&Innovation in Ophthalmology,2013, 2(4):96-101.

[19] An S H,Kwon Y H.Effect of a topical nonsteroidal anti-inflammatory agent(0.1%pranoprofen)on acute central serous chorioretinopathy[J].Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology,2016,254(7):1431-1432.doi:10.1007/s00417-015-3215-8.

Efficacy of 0.1%bromfenac sodium hydrate eye drop in treatment of acute central serous chorioretinopathy

YIN Jie,CHEN Yaozu, XIN Yanfeng.Department of Ophthalmology,Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University,Hangzhou 310015,China

Central serous chorioretinopathy Topical bromfenac Visual acuity Central foveal thickness Subretinal fluid

2016-7-12）

（本文編輯：陳麗）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.10.2016-1072

310015 杭州師范大學附屬醫院眼科

陰潔，E-mail：yinjie628529@163.com

【 Abstract】 Objective To evaluate the efficacy of 0.1%bromfenac sodium hydrate eye drop in treatment of acute central serous chorioretinopathy(CSC). Methods Clinical data of 56 patients with CSC (56 eyes)were retrospectively analyzed, including 28 patients(28 eyes)treated with 0.1%bromfenac sodium hydrate eye drops(treatment group)and another 28 patients (28 eyes)without treatment(control group).The best corrected visual acuity(BCVA),central foveal thickness(CFT),and subretinal fluid (SRF)maximum height were measured before and 1,3 and 6 months after treatment in two groups. Results In the treatment group,BCVA was improved at 3 and 6 months after treatment(all P＜0.05),while in the control group,the BCVA was not significantly improved at all time points,compared with baseline(all P＞0.05).There was no significant difference in BCVA between two groups at all time points(all P＞0.05).In the treatment group,CFT and SRF were decreased from baseline at 1,3 and 6 month(all P＜0.05),while in the control group,CFT and SRF were significantly decreased at 3 and 6 months(all P＜0.05). There were significant differences in CFT at all time points between two groups(all P＜0.05),while for SRF there was significant differences in 1 and 3 months after treatment(all P＜0.05),not in 6 months between two groups(P＞0.05).At 6 month,SRF of 18 eyes in the treatment group and 9 eyes in the control group was completely absorbed(P＜0.05). Conclusion 0.1%bromfenac sodiumhydrateophthalmicsolutionwas effectiveintreating acuteCSC.