糖皮質(zhì)激素對藥物性肝損害患者血清中IL-17A水平的影響

陸許貞 吳云輝

糖皮質(zhì)激素對藥物性肝損害患者血清中IL-17A水平的影響

陸許貞 吳云輝

目的 探討糖皮質(zhì)激素（GC）對藥物性肝損害（DILI）患者血清中IL-17A水平的影響。方法 選擇90例DILI患者為對象，其中采取GC治療（GC組）和非GC治療（NG組）各45例；并與同期45例健康體檢者進行對照。采用ELISA法檢測與比較3組受檢者血清中IL-17A表達水平。結(jié)果 治療前，與健康對照組比較，GC組、NG組IL-17A水平均明顯較高（均P＜0.01）；而GC組與NG組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療1周后，GC組IL-17A水平明顯降低（P＜0.01），NG組治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；GC組明顯高于NG組（P＜0.01）。GC組病情重癥化率為11.11%，明顯低于NG組的31.11%（P＜0.05）。 結(jié)論 IL-17A可能在DILI發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用；GC治療可降低DILI患者血清中IL-17A水平，從而阻止病情的進一步發(fā)展。

藥物性肝損害 糖皮質(zhì)激素 IL-17A

藥物性肝損害（drug-induced liver injury，DILI）發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]，是目前臨床上廣泛關(guān)注的問題。我國DILI患者占急性肝炎住院患者總數(shù)的10%[2]，占各種病因肝衰竭患者的20%～40%[3]。IL-17A可能在DILI的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，因其能誘導(dǎo)T細胞活化，刺激多種促炎介質(zhì)產(chǎn)生并放大致炎效應(yīng)，可能激發(fā)特異質(zhì)性DILI[4]。目前就糖皮質(zhì)激素（GC）的治療尚存爭議，且GC對DILI患者血清中IL-17A的影響亦未見相關(guān)報道。因此，本研究檢測與比較GC與非GC治療的DILI患者血清中IL-17A水平，以探索GC對DILI患者血清中IL-17A水平的影響，為提高DILI的治愈率提供理論依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 以2014年6月至2016年6月本院收治的90例DILI患者為研究對象，其中男32例，女58例；年齡34～81（58±12）歲。采取GC治療（GC組，治療前均簽署激素治療知情同意書）、非GC治療（NG組）各45例。所有患者入組前均未達到2012年新版《肝衰竭診治指南》的肝衰竭診斷標準[5]，但治療過程中重癥化病例符合這一標準；排除合并病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝、肝囊腫等其他肝臟疾病及膽囊炎、膽囊結(jié)石患者。選擇同期健康體檢者45例進行對照。3組受檢者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 標本采集 采集所有受檢者的全血并存于分離膠-促凝管中，在4℃、低溫離心機中以2 000r/min離心10min，收集血清并儲存于-70℃冰箱。

1.3 檢測方法 從冰箱取出試劑盒和待測樣本血清，室溫下放置20min至樣本復(fù)溶。使用lL-17A ELISA檢測試劑（eBioscience公司），嚴格按說明書操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。計量資料用表示，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 治療前后IL-17A水平比較 治療前與健康對照組（0.261±0.193）pg/ml比較，GC組、NG組IL-17A水平均明顯較高（均P＜0.01）；而GC組與NG組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療1周后，GC組IL-17A水平明顯降低（P＜0.01），NG組治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；GC組明顯高于NG組（P＜0.01），見表1和圖1。

表1 GC組與NG組治療前后IL-17A水平（pg/m l）

圖1 治療過程中GC組與NG組IL-17A水平變化

2.2 GC組與NG組病情重癥化發(fā)生率比較 GC組病情重癥化率為11.11%（5/45），明顯低于NG組的31.11%（14/45），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

DILI是指在用藥過程中藥物對肝臟的直接毒性或特異質(zhì)性肝損傷所致的肝臟疾病。目前20%～40%的急性肝衰竭是由DILI引起的，盡管有新藥不斷問世并在臨床推廣應(yīng)用，但DILI發(fā)病率仍呈逐年上升趨勢。我國引起DILI的常見藥物有中草藥、抗結(jié)核藥、化療藥物等[6]，用藥群體較為廣泛，其發(fā)病率遠高于預(yù)想。此外，DILI的發(fā)生機制目前尚未完全清楚，臨床上GC治療亦存有爭議。因此，本研究GC對DILI患者血清中IL-17A水平的影響，旨在初步探討一套行之有效的治療方案。

IL-17A是近年來新發(fā)現(xiàn)的前炎癥細胞因子，由成熟的Th17細胞產(chǎn)生，具有強大的致炎性，能趨化單核細胞和中性粒細胞，誘導(dǎo)細胞表面的黏附分子，促進免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)；同時還能與TNF-α等多種炎性細胞因子協(xié)同作用，級聯(lián)放大加強其致炎效應(yīng)[7-8]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)DILI的發(fā)生、發(fā)展與肝臟免疫損傷及炎癥反應(yīng)的不斷加強密切相關(guān)[9]。Li等[10]研究發(fā)現(xiàn)60%以上由撲熱息痛、特異性藥物引起的急性肝衰竭患者血清中能檢測到高濃度的IL-17A。故筆者推測IL-17A與DILI的發(fā)生、發(fā)展可能存在很大的關(guān)系。本研究檢測90例DILI患者血清中的IL-17A水平，發(fā)現(xiàn)遠高于健康對照組。其中NG組患者血清IL-17A水平在治療1周后上升，這說明IL-17A很有可能在DILI的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。目前已有研究表明IL-17A在過敏性疾病、自身免疫性疾病等發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用[11]；而DILI與過敏性疾病、自身免疫性肝病在病因、致病機制等方面有共通之處[12]。因此，筆者認為IL-17A在DILI發(fā)生、發(fā)展過程中的機制可能如下：IL-17A受體在肝臟內(nèi)廣泛分布[13]，與IL-17A結(jié)合后促進肝臟炎癥反應(yīng)，進而激活肝間質(zhì)細胞表達TGF-β，后者可與IL-6共同誘導(dǎo)CD4+T細胞向Th17細胞分化，通過IL-23促進其增殖，成熟的Th17細胞又可產(chǎn)生IL-17A、IL-6，如此循環(huán)不斷促進免疫和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致病情進展。Li等[10]發(fā)現(xiàn)在病毒性肝炎引起的肝衰竭患者中檢測到IL-17A的概率要低于DILI引起的肝衰竭患者，認為HBV、HAV等導(dǎo)致的病毒性肝炎并不能激活I(lǐng)L-17A陽性細胞表達。因此，IL-17A在DILI的致病機制中有著更高的意義，值得擴大樣本作進一步研究。

GC是一種廣譜的免疫抑制劑，能抑制過強的細胞免疫反應(yīng)、抑制炎癥介質(zhì)釋放、穩(wěn)定肝細胞膜等，已用于治療自身免疫性肝病，但在DILI的應(yīng)用中仍存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn)GC可抑制IL-23的表達，進而抑制Th17的分化和增殖，從而減少IL-17A的產(chǎn)生[14]。本研究發(fā)現(xiàn)治療1周后，GC組患者血清中IL-17A水平迅速下降，提示GC可有效降低DILI患者IL-17A水平，進而阻止病情的發(fā)生、發(fā)展。此外還發(fā)現(xiàn)GC組病情重癥化率明顯低于NG組，提示GC能影響患者血清IL-17A水平，阻斷不斷加強的免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，進而改善重癥化過程中DILI患者的肝功能，阻止病情的進一步惡化，這與甘建和等[15]研究結(jié)果一致。

綜上所述，IL-17A可能在DILI發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用；GC治療GC治療可降低DILI患者血清中IL-17A水平，從而阻止病情的進一步發(fā)展。

[1]賴延錦.藥物性肝炎及其治療藥物研究[J].中國當代醫(yī)學(xué),2011,18 (27):16-17.

[2]吳秀芝,袁芳.藥物性肝損害的臨床診治進展[J].實用臨床醫(yī)學(xué)雜志, 2014,18(15):192-194.

[3]ChalasaniN P,HayashiP H,Bonkovsky H L,et al.Fontana RJ. ACG ClinicalGuideline:the d iagnosis and m anagem entof id iosyncratic d rug-induced liver injury[J].Am JGastroenterol,2014, 109:950-966.

[4]Gómez-Lechón M J,To losa L.Metabolic activation and d rug-induced liver injury:in vitro app roaches for the safety risk assessment of new d rugs[J].Journalo f app lied toxicology:JAT,2016, 36(6):752-768.

[5]中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組、肝病學(xué)分會.肝衰竭診治方案(2012年版)[J].中華臨床感染病雜志,2012,5(6):321-327.

[6]韓宏偉,田建榮.藥物性肝損害的病因及臨床特點研究[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床,2014,11(19):2730-2731.

[7]Um emura M,Okam oto-Yoshida Y,YahagiA,etal.Involvementof IL-17A-p roducing TCRγδT ce lls in late p rotec tive imm unity against pu lmonary Mycobacterium tuberculosis infection[J].Immun Inflamm Dis 2016,4:401-412.

[8]周輝娟,汪美華,章幼奕,等.Th17細胞及其細胞因子在HBV相關(guān)性終末期肝病中作用的研究進展[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2012,22 (5):314-318.

[9]Tanvir Haque,Eizaburo Sasatom i,PaulH Hayashi.Drug-induced liver injury:pattern recognition and future d irections[J].Gut and Liver,2016,10(1):27-36.

[10]Li J,Zhu X,Liu F,et al.Cytokine and autoantibody patterns in acute liver failure[J].Journal of imm unotoxicology,2010,7(3): 157-164.

[11]Bogunia-Kub ik K,WierkotJ S,Malak A,et a l.IL-17A,IL-17F and IL-23R genepolymorphisms in polish patients w ith rheumatoid arthritis,Arch[J].ImmunolTher Exp,2015,63:215-221.

[12]Manabu Hayashi,Kazum ichi Abe,Hirom ichi Im aizum i,etal.Drug-induced liver injury w ith autoimm une features comp licated with hemophagocytic synd rom e[J].Japanese Society of Gastroentero logy,2016,25(2):16-22.

[13]鄭昭敏,王延國,張海濤,等.IL-17在慢性HBV感染及肝炎肝纖維化患者中表達升高[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床,2011,31(5):551-555.

[14]周辰,陳軍浩,殷凱生.糖皮質(zhì)激素對支氣管哮喘小鼠Th17細胞的調(diào)節(jié)作用[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2010,20(22):3372-3379.

[15]甘建和,吳旭東,江敏華,等.地塞米松在D-氨基半乳糖聯(lián)合內(nèi)毒素誘導(dǎo)小鼠急性肝功能衰竭[J].中華傳染病雜志,2007,25(9): 517-522.

Serum IL-17A levels in patients w ith drug-induced liver injury follow ing glucocorticoid treatment

LU Xuzhen,WU Yunhui.

Department of Infectious Diseases,Jiaxing First Municipal Hospital,Jiaxing 314001,China

Objective To investigate serum interleukin-17A (IL-17A)levels in patients w ith d rug induced liver injury (DILI)following g lucocorticoid treatment. Methods Ninety patients with DILIwere divided into g lucocorticoid g roup(GC group) and non-g lucocorticoid(NG g roup)w ith 45 in each g roup,and 45 healthy sub jects served as controls.The serum IL-17A levels measured by ELISA before and after treatment. Results Serum IL-17A levels in GC g roup and NG g roup were significantly higher than that in control group(P＜0.01),while there were no significant differences between the GC g roup and NG g roup before treatment.The serum IL-17A levels in GC g roup decreased from(1.230±0.657)pg/m lbefore treatment to(0.659±0.617) pg/m l after treatment(P＜0.01),while there were no significant changed in NG g roup before(1.458±0.619)pg/m l and after treatment(1.578±0.692,P=0.620).The incidence rate of severe hepatitis in GC g roup was lower than that in NG g roup(11.11% vs 31.11%,P＜0.05). Conclusion IL-17A may be involved in DILI,g lucocorticoid intervention can reduce the IL-17A levels of the patients w ith DILI,and m ight be used for treatments of DILI.

Drug-induced liver injury G lucocorticoid IL-17A

2017-01-18）

（本文編輯：陳丹）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.6.2017-146

嘉興市科技計劃項目（2016BY28006）

314001嘉興市第一醫(yī)院感染科

吳云輝，E-mail：wuyunhui0904@163.com