計算機模擬軟件在高職高專藥物化學教學中的應用

王琴

（雅安職業技術學院，四川雅安625000）

計算機模擬軟件在高職高專藥物化學教學中的應用

王琴

（雅安職業技術學院，四川雅安625000）

以教學實例解析計算機模擬軟件SYBYL在高職高專藥物化學教學中的優勢。將計算機模擬軟件應用于藥物化學課堂教學，可以使抽象的概念形象化，既活躍課堂氣氛、激發學生學習興趣，又能培養學生綜合素質、提高教學質量，為藥物化學教學提供新的思路。

藥物化學；計算機模擬軟件；高職高專

藥物化學是一門發現與發明新藥、合成化學藥物、闡明藥物化學性質、研究藥物分子與機體細胞（生物大分子）之間相互作用規律的綜合性學科[1]。該門課程研究的主要對象是化學藥物，教學過程中單靠文字描述和二維圖片展示很難使學生理解化合物的立體結構、藥物分子與受體的作用方式以及構效關系等。再加上高職高專學生化學基礎薄弱，抽象思維能力不強，使得學生學習起來難度較大[2]。高職高專學生對藥物化學這門課程普遍存在畏難情緒，缺乏學習主動性，甚至出現厭學現象。

SYBYL是一款功能強大的藥物設計模擬軟件，也是目前分子模擬常用的軟件之一。SYBYL是Tripos公司專門為藥物小分子與生物大分子科研者設計的分子模擬軟件。模擬內容包括藥物小分子的建模、構象分析、三維定量構效關系研究、活性位點分析等[3，4]。

為提高教學效果，在合理運用案例教學法、行動導向教學法和PBL教學法等多種教學方法的基礎上，采用計算機模擬軟件SYBYL的基礎模塊，模擬小分子化學藥物的結構及性質，通過可視的三維界面，幫助學生透視藥物分子，突破教學難點，激發學習興趣。

1 SYBYL在藥物化學教學中的應用

1.1 在立體結構教學中的應用

高職高專藥物化學教學過程中，藥物分子的結構式通常以二維形式呈現在書本上，而藥物實際上是三維的、有空間結構的，且大多數藥物的空間構對藥效起著重要作用。比如中樞鎮痛藥嗎啡的立體構象呈三維“T”型，雖然教材中給出了嗎啡的“T”字型立體構象圖，但大多數學生表示看不明白。又如青霉素的母核β-內酰胺環和五元的氫化噻唑環不共平面是導致青霉素不穩定的結構因素。何為不共平面？常規的語言描述和圖形展示都難以表達清楚，而SYBYL軟件能夠做到。通過SYBYL軟件的Sketch模塊構建藥物分子模型，保存為mol2文件；教學過程中，導入預先構建好的化合物mol2文件，SYBYL主界面上即可顯示藥物分子模型。可選擇比例模型、球棍模型、棍型或線型來呈現，點擊Continuous Rotation按鈕可呈現化合物連續旋轉動畫，也可用鼠標360°旋轉分子模型。通常界面中顯示的是單個化合物，當需要比較化合物間的結構差異時，也可以同時顯示多個化合物。圖1為嗎啡的球棍模型和比例模型，通過一目了然的立體結構模擬，學生可自己比較、分析和歸納嗎啡及其類似物的3個共同結構特征，明白此類藥物正是因為具有空間上的構象一致性，所以才具有相似的鎮痛作用。

光學異構、幾何異構和構象也是學生比較難理解的幾個概念。如麻黃堿和氯霉素都有兩個手性碳、4個光學異構體，通過SYBYL的Edit-Chirality功能，可以設置化合物中手性原子的構型，R型和S型的結構差異便清晰可見。當講解以己烯雌酚和雷尼替丁為代表的具有幾何異構體的藥物時，運用SYBYL直觀展示順式體和反式體結構差異。構象是碳原子上的原子（基團）在空間呈現的立體形象，不同構象之間可以相互轉變。在各種構象形式中，勢能最低、最穩定的構象是優勢對象。采用Comptute-Minimize能量優化模塊可以看到化合物優化前后的變化，動態展示能力優化過程，幫助學生理解構型和構象的區別。

圖1 嗎啡的球棍模型和比例模型

1.2 在構效關系教學中的應用

對于一系列結構相似、作用于同一靶點的藥物，可以通過SYBYL的Application-Align Compounds分子疊合模塊，把這些藥物疊合在一起，使學生找出它們的共同結構（基本結構）和可變化的取代基。圖2為喹諾酮類藥物疊合圖，學生通過觀察可以自己歸納這類藥物的必需結構和重要取代基，再經教師講解，喹諾酮類藥物的構效關系就變得容易理解了。巴比妥類、擬腎上腺素類藥物教學過程中亦可同理運用。

圖2 喹諾酮類藥物疊合

1.3 在藥物分子與受體相互作用教學中的應用

藥物的作用靶點主要有受體、酶、離子通道和核酸。結構特異性藥物的活性主要取決于藥物分子與受體的匹配關系。如嗎啡作用于阿片受體，是阿片受體激動劑。哌替啶、芬太尼、美沙酮與嗎啡的結構相去甚遠，為何也具有與嗎啡類似的藥理作用？通過SYBYL的Application-Docking Suite分子對接模塊，可以把嗎啡、哌替啶、芬太尼和美沙酮“放進”阿片受體的活性位點中去（阿片受體的晶體結構可在蛋白質晶體結構資料數據中搜索并下載）。對接后可以簡單分析配體與受體間的相互作用力，如氫鍵、靜電作用和疏水作用等。通過SYBYL的MOLCAD模塊，呈現多彩畫面。圖3為嗎啡及其類似物與阿片μ受體的分子對接圖，正是這些藥物分子作用于同一受體，才有相似的藥理作用，藥物分子活性的大小與作用力的強弱直接相關。

1.4 在新藥研究知識簡介教學中的應用

圖3 嗎啡及其類似物與阿片μ受體的分子對接

定量構效關系（Quantuative structure-activity relationships， QSAR）是教材中提及的一種先導化合物的優化方法，由于沒有實例，因此晦澀難懂。教學過程中，可利用SYBYL演示一類藥物的QSAR建模過程：選用一系列活性已知的化合物，以最簡單的比較分子力場分析（Comparativemolecular field analysis，CoMFA）方法建模，對建模結果進行簡單解釋，讓學生了解QSAR研究是如何減少新藥研究盲目性的。SYBYL的應用可拓寬學生眼界，培養學生科研興趣。

2 討論

藥物化學是藥學專業的一門專業基礎課，使用傳統教學方法學生普遍反映聽不懂、難記憶，教學節奏太快，印象不深刻。SYBYL軟件能夠形象地展示藥物空間結構，變抽象為具體，使學生更好地理解藥物結構，為學習后續內容打下基礎。SYBYL功能非常強大，教學時主要運用其基礎模塊?？梢栽诙嗝襟w教室的電腦上安裝SYBYL軟件，做一些簡單的現場演示；對于不方便安裝軟件的教室，可將截圖放入課件，或采用錄屏軟件制作成動畫進行展示。值得注意的是，高職高專層次教學應堅持“實踐為主，理論夠用”原則，以教材為基礎，避免借助SYBYL把理論知識講得太過深入，反而使學生難以接受[5]。隨著分子模擬技術的發展，越來越多的分子模擬軟件被開發出來，并在藥物設計領域廣泛使用，計算機輔助藥物設計已成為生物藥物的熱點研究領域。分子模擬軟件不僅可以在課堂上用于演示教學，還可以讓學生在實訓室實際操作，對于探索欲強的學生，亦可開展藥物設計和藥物定量構效關系等方面的研究性學習。

3 結論

在高職高專藥物化學教學中，以現代多媒體技術為載體，通過引入計算機模擬軟件合理設計輔助藥物化學教學，將枯燥、抽象的藥物化學結構和化學知識變得直觀、簡單易懂，既能活躍課堂氣氛、拓寬學生視野，還能激發學生科研興趣。

[1]葛淑蘭，惠春.藥物化學[M].北京：人民衛生出版社，2013.

[2]杜利月，李傳俊，郭留城.Flash動畫在高職藥物化學課堂教學中的實踐[J].衛生職業教育，2014，32（16）：32-33.

[3]武海，凡素華，張宏，等.模擬計算軟件在分析化學教學中的應用[J].化學教育，2014，35（10）：48-50.

[4]朱瑞新，廖莎，黃韜，等.軟件MOE與計算機輔助藥物設計本科教學[J].數字技術與應用，2011（7）：176-177.

[5]聶鑫.高職高專藥物化學CAI多媒體課件的制作與應用[J].衛生職業教育，2006，24（15）：57-58.

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1671-1246（2017）11-0035-02