計(jì)算機(jī)模擬軟件在高職高專藥物化學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用

王琴

（雅安職業(yè)技術(shù)學(xué)院，四川雅安625000）

計(jì)算機(jī)模擬軟件在高職高專藥物化學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用

王琴

（雅安職業(yè)技術(shù)學(xué)院，四川雅安625000）

以教學(xué)實(shí)例解析計(jì)算機(jī)模擬軟件SYBYL在高職高專藥物化學(xué)教學(xué)中的優(yōu)勢。將計(jì)算機(jī)模擬軟件應(yīng)用于藥物化學(xué)課堂教學(xué)，可以使抽象的概念形象化，既活躍課堂氣氛、激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣，又能培養(yǎng)學(xué)生綜合素質(zhì)、提高教學(xué)質(zhì)量，為藥物化學(xué)教學(xué)提供新的思路。

藥物化學(xué)；計(jì)算機(jī)模擬軟件；高職高專

藥物化學(xué)是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學(xué)藥物、闡明藥物化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科[1]。該門課程研究的主要對象是化學(xué)藥物，教學(xué)過程中單靠文字描述和二維圖片展示很難使學(xué)生理解化合物的立體結(jié)構(gòu)、藥物分子與受體的作用方式以及構(gòu)效關(guān)系等。再加上高職高專學(xué)生化學(xué)基礎(chǔ)薄弱，抽象思維能力不強(qiáng)，使得學(xué)生學(xué)習(xí)起來難度較大[2]。高職高專學(xué)生對藥物化學(xué)這門課程普遍存在畏難情緒，缺乏學(xué)習(xí)主動性，甚至出現(xiàn)厭學(xué)現(xiàn)象。

SYBYL是一款功能強(qiáng)大的藥物設(shè)計(jì)模擬軟件，也是目前分子模擬常用的軟件之一。SYBYL是Tripos公司專門為藥物小分子與生物大分子科研者設(shè)計(jì)的分子模擬軟件。模擬內(nèi)容包括藥物小分子的建模、構(gòu)象分析、三維定量構(gòu)效關(guān)系研究、活性位點(diǎn)分析等[3，4]。

為提高教學(xué)效果，在合理運(yùn)用案例教學(xué)法、行動導(dǎo)向教學(xué)法和PBL教學(xué)法等多種教學(xué)方法的基礎(chǔ)上，采用計(jì)算機(jī)模擬軟件SYBYL的基礎(chǔ)模塊，模擬小分子化學(xué)藥物的結(jié)構(gòu)及性質(zhì)，通過可視的三維界面，幫助學(xué)生透視藥物分子，突破教學(xué)難點(diǎn)，激發(fā)學(xué)習(xí)興趣。

1 SYBYL在藥物化學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用

1.1 在立體結(jié)構(gòu)教學(xué)中的應(yīng)用

高職高專藥物化學(xué)教學(xué)過程中，藥物分子的結(jié)構(gòu)式通常以二維形式呈現(xiàn)在書本上，而藥物實(shí)際上是三維的、有空間結(jié)構(gòu)的，且大多數(shù)藥物的空間構(gòu)對藥效起著重要作用。比如中樞鎮(zhèn)痛藥嗎啡的立體構(gòu)象呈三維“T”型，雖然教材中給出了嗎啡的“T”字型立體構(gòu)象圖，但大多數(shù)學(xué)生表示看不明白。又如青霉素的母核β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)不共平面是導(dǎo)致青霉素不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)因素。何為不共平面？常規(guī)的語言描述和圖形展示都難以表達(dá)清楚，而SYBYL軟件能夠做到。通過SYBYL軟件的Sketch模塊構(gòu)建藥物分子模型，保存為mol2文件；教學(xué)過程中，導(dǎo)入預(yù)先構(gòu)建好的化合物mol2文件，SYBYL主界面上即可顯示藥物分子模型。可選擇比例模型、球棍模型、棍型或線型來呈現(xiàn)，點(diǎn)擊Continuous Rotation按鈕可呈現(xiàn)化合物連續(xù)旋轉(zhuǎn)動畫，也可用鼠標(biāo)360°旋轉(zhuǎn)分子模型。通常界面中顯示的是單個化合物，當(dāng)需要比較化合物間的結(jié)構(gòu)差異時(shí)，也可以同時(shí)顯示多個化合物。圖1為嗎啡的球棍模型和比例模型，通過一目了然的立體結(jié)構(gòu)模擬，學(xué)生可自己比較、分析和歸納嗎啡及其類似物的3個共同結(jié)構(gòu)特征，明白此類藥物正是因?yàn)榫哂锌臻g上的構(gòu)象一致性，所以才具有相似的鎮(zhèn)痛作用。

光學(xué)異構(gòu)、幾何異構(gòu)和構(gòu)象也是學(xué)生比較難理解的幾個概念。如麻黃堿和氯霉素都有兩個手性碳、4個光學(xué)異構(gòu)體，通過SYBYL的Edit-Chirality功能，可以設(shè)置化合物中手性原子的構(gòu)型，R型和S型的結(jié)構(gòu)差異便清晰可見。當(dāng)講解以己烯雌酚和雷尼替丁為代表的具有幾何異構(gòu)體的藥物時(shí)，運(yùn)用SYBYL直觀展示順式體和反式體結(jié)構(gòu)差異。構(gòu)象是碳原子上的原子（基團(tuán)）在空間呈現(xiàn)的立體形象，不同構(gòu)象之間可以相互轉(zhuǎn)變。在各種構(gòu)象形式中，勢能最低、最穩(wěn)定的構(gòu)象是優(yōu)勢對象。采用Comptute-Minimize能量優(yōu)化模塊可以看到化合物優(yōu)化前后的變化，動態(tài)展示能力優(yōu)化過程，幫助學(xué)生理解構(gòu)型和構(gòu)象的區(qū)別。

圖1 嗎啡的球棍模型和比例模型

1.2 在構(gòu)效關(guān)系教學(xué)中的應(yīng)用

對于一系列結(jié)構(gòu)相似、作用于同一靶點(diǎn)的藥物，可以通過SYBYL的Application-Align Compounds分子疊合模塊，把這些藥物疊合在一起，使學(xué)生找出它們的共同結(jié)構(gòu)（基本結(jié)構(gòu)）和可變化的取代基。圖2為喹諾酮類藥物疊合圖，學(xué)生通過觀察可以自己歸納這類藥物的必需結(jié)構(gòu)和重要取代基，再經(jīng)教師講解，喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系就變得容易理解了。巴比妥類、擬腎上腺素類藥物教學(xué)過程中亦可同理運(yùn)用。

圖2 喹諾酮類藥物疊合

1.3 在藥物分子與受體相互作用教學(xué)中的應(yīng)用

藥物的作用靶點(diǎn)主要有受體、酶、離子通道和核酸。結(jié)構(gòu)特異性藥物的活性主要取決于藥物分子與受體的匹配關(guān)系。如嗎啡作用于阿片受體，是阿片受體激動劑。哌替啶、芬太尼、美沙酮與嗎啡的結(jié)構(gòu)相去甚遠(yuǎn)，為何也具有與嗎啡類似的藥理作用？通過SYBYL的Application-Docking Suite分子對接模塊，可以把嗎啡、哌替啶、芬太尼和美沙酮“放進(jìn)”阿片受體的活性位點(diǎn)中去（阿片受體的晶體結(jié)構(gòu)可在蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)資料數(shù)據(jù)中搜索并下載）。對接后可以簡單分析配體與受體間的相互作用力，如氫鍵、靜電作用和疏水作用等。通過SYBYL的MOLCAD模塊，呈現(xiàn)多彩畫面。圖3為嗎啡及其類似物與阿片μ受體的分子對接圖，正是這些藥物分子作用于同一受體，才有相似的藥理作用，藥物分子活性的大小與作用力的強(qiáng)弱直接相關(guān)。

1.4 在新藥研究知識簡介教學(xué)中的應(yīng)用

圖3 嗎啡及其類似物與阿片μ受體的分子對接

定量構(gòu)效關(guān)系（Quantuative structure-activity relationships， QSAR）是教材中提及的一種先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法，由于沒有實(shí)例，因此晦澀難懂。教學(xué)過程中，可利用SYBYL演示一類藥物的QSAR建模過程：選用一系列活性已知的化合物，以最簡單的比較分子力場分析（Comparativemolecular field analysis，CoMFA）方法建模，對建模結(jié)果進(jìn)行簡單解釋，讓學(xué)生了解QSAR研究是如何減少新藥研究盲目性的。SYBYL的應(yīng)用可拓寬學(xué)生眼界，培養(yǎng)學(xué)生科研興趣。

2 討論

藥物化學(xué)是藥學(xué)專業(yè)的一門專業(yè)基礎(chǔ)課，使用傳統(tǒng)教學(xué)方法學(xué)生普遍反映聽不懂、難記憶，教學(xué)節(jié)奏太快，印象不深刻。SYBYL軟件能夠形象地展示藥物空間結(jié)構(gòu)，變抽象為具體，使學(xué)生更好地理解藥物結(jié)構(gòu)，為學(xué)習(xí)后續(xù)內(nèi)容打下基礎(chǔ)。SYBYL功能非常強(qiáng)大，教學(xué)時(shí)主要運(yùn)用其基礎(chǔ)模塊。可以在多媒體教室的電腦上安裝SYBYL軟件，做一些簡單的現(xiàn)場演示；對于不方便安裝軟件的教室，可將截圖放入課件，或采用錄屏軟件制作成動畫進(jìn)行展示。值得注意的是，高職高專層次教學(xué)應(yīng)堅(jiān)持“實(shí)踐為主，理論夠用”原則，以教材為基礎(chǔ)，避免借助SYBYL把理論知識講得太過深入，反而使學(xué)生難以接受[5]。隨著分子模擬技術(shù)的發(fā)展，越來越多的分子模擬軟件被開發(fā)出來，并在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域廣泛使用，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)已成為生物藥物的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。分子模擬軟件不僅可以在課堂上用于演示教學(xué)，還可以讓學(xué)生在實(shí)訓(xùn)室實(shí)際操作，對于探索欲強(qiáng)的學(xué)生，亦可開展藥物設(shè)計(jì)和藥物定量構(gòu)效關(guān)系等方面的研究性學(xué)習(xí)。

3 結(jié)論

在高職高專藥物化學(xué)教學(xué)中，以現(xiàn)代多媒體技術(shù)為載體，通過引入計(jì)算機(jī)模擬軟件合理設(shè)計(jì)輔助藥物化學(xué)教學(xué)，將枯燥、抽象的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)知識變得直觀、簡單易懂，既能活躍課堂氣氛、拓寬學(xué)生視野，還能激發(fā)學(xué)生科研興趣。

[1]葛淑蘭，惠春.藥物化學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013.

[2]杜利月，李傳俊，郭留城.Flash動畫在高職藥物化學(xué)課堂教學(xué)中的實(shí)踐[J].衛(wèi)生職業(yè)教育，2014，32（16）：32-33.

[3]武海，凡素華，張宏，等.模擬計(jì)算軟件在分析化學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用[J].化學(xué)教育，2014，35（10）：48-50.

[4]朱瑞新，廖莎，黃韜，等.軟件MOE與計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)本科教學(xué)[J].數(shù)字技術(shù)與應(yīng)用，2011（7）：176-177.

[5]聶鑫.高職高專藥物化學(xué)CAI多媒體課件的制作與應(yīng)用[J].衛(wèi)生職業(yè)教育，2006，24（15）：57-58.

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1671-1246（2017）11-0035-02