萬古霉素鞘內注射與靜脈滴注治療顱內感染臨床療效及安全性的Meta分析

林漢云，王成林，蔣中君，劉美靈

·醫學循證·

萬古霉素鞘內注射與靜脈滴注治療顱內感染臨床療效及安全性的Meta分析

林漢云1，王成林2，蔣中君1，劉美靈1

目的 評價萬古霉素鞘內注射與靜脈滴注治療顱內感染的臨床療效及安全性。方法 計算機檢索PubMed、Medline、中國知網(CNKI)、維普網(VIP)、萬方數據知識服務平臺等數據庫，檢索時間為建庫至2016年6月，篩選有關萬古霉素鞘內注射與靜脈滴注治療顱內感染臨床療效及安全性的隨機對照研究，其中鞘內注射組患者予以萬古霉素鞘內注射治療，靜脈滴注組患者予以萬古霉素靜脈滴注治療；采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。比較兩組患者臨床療效、細菌清除率、腎毒性發生率、臨床治療時間。結果 共納入8篇文獻，包括513例患者。Meta分析結果顯示，鞘內注射組患者臨床療效〔相對危險度(RR)=1.24，95%CI(1.16，1.33)，P<0.000 01〕優于靜脈滴注組、細菌清除率〔RR=1.16，95%CI(1.03，1.30)，P=0.02〕高于靜脈滴注組、腎毒性發生率〔RR=0.11，95%CI(0.02，0.46)，P=0.003〕低于靜脈滴注組、臨床治療時間〔標準均數差(MD)=-11.18，95%CI(-12.71，-9.64)，P<0.000 01〕短于靜脈滴注組。結論 萬古霉素鞘內注射治療顱內感染的臨床療效優于靜脈滴注，有利于提高細菌清除率、減少腎毒性、縮短臨床治療時間，且安全性較高。

腦疾病；萬古霉素；治療結果；Meta分析

林漢云，王成林，蔣中君，等.萬古霉素鞘內注射與靜脈滴注治療顱內感染臨床療效及安全性的Meta分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(4)：7-11.[www.syxnf.net]

LIN H Y，WANG C L，JIANG Z J，et al.Meta-analysis on clinical effect and safety of intrathecal injection versus intravenous drip of vancomycin in treating intracranial infection[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(4)：7-11.

顱內感染是神經外科顱腦損傷患者的常見并發癥，其發生率約為4.24%，且病情進展迅速，病死率較高。循證醫學研究結果顯示，金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及其他凝固酶陰性葡萄球菌等革蘭陽性球菌是顱內感染的主要病原菌，約占全部病原菌的40.14%[1]。近年來，由于抗菌藥物使用不合理而導致耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRSCN)感染率增加。萬古霉素是治療MRSA感染的經典藥物之一，但由于血-腦脊液屏障的濾過作用而使常規劑量萬古霉素無法達到有效殺菌濃度，而增加單次給藥劑量雖可提高腦脊液中藥物濃度但會增加腎毒性。近年研究表明，萬古霉素鞘內注射能有效避免血-腦脊液屏障對藥物的濾過作用，使用較小劑量即可使局部達到較高的藥物濃度，從而有效控制感染，減少不良反應的發生[2]。本研究采用Meta分析方法評價萬古霉素鞘內注射與靜脈滴注治療顱內感染臨床療效及安全性，為采用萬古霉素治療顱內感染時選擇給藥途徑提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 文獻納入標準 (1)研究類型：公開發表的臨床隨機對照研究，盲法、語種不限。(2)研究對象：臨床診斷為顱內感染患者[3]，并啟動經驗性抗感染治療；排除合并嚴重肝腎疾病、免疫系統疾病或急慢性疾病患者。(3)干預措施：靜脈滴注組患者予以萬古霉素500 mg加入0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，2次/d；鞘內注射組患者予以萬古霉素50 mg或0.3 mg/kg+地塞米松1.0～2.5 mg，加入0.9%氯化鈉溶液稀釋至3～5 ml后鞘內注射，1次/d。(4)結局指標：臨床療效、細菌清除率、腎毒性發生率、臨床治療時間。

1.1.2 文獻排除標準 (1)靜脈滴注組與鞘內注射組基礎干預措施不一致的文獻；(2)予以其他抗菌藥物治療的文獻；(3)綜述及基礎性研究；(4)藥動學及藥效動力學研究；(5)重復發表的文獻；(6)不能獲取全文的文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、Medline、中國知網(CNKI)、維普網(VIP)、萬方數據知識服務平臺等數據庫，檢索時間為建庫至2016年6月。中文檢索詞為萬古霉素、顱內感染、靜脈滴注、鞘內注射；英文檢索詞為vancomycin，intravenous infusion，intrathecal injection，intracranial infection。

1.3 數據提取 由2名研究者交叉獨立評價及提取數據，如出現分歧則由第3位研究人員或咨詢相關專業人士解決。提取內容包括以下幾個方面：(1)納入文獻的基本信息：包括第一作者姓名、發表時間；(2)受試人群的基本特征：包括性別、年齡、干預措施及結局指標；(3)方法學質量評價指標：包括隨機方法、分配隱藏、盲法、退出/失訪及選擇性報道研究結果。

1.4 文獻質量評價 由2名研究者根據Cochrane系統評價員手冊對納入文獻的質量進行評價，如出現分歧則由第3位研究員或咨詢相關專業人員解決。按照隨機方法、分配隱藏、盲法和退出/失訪4個方面進行盲評，并交叉核對。(1)隨機方法是否正確，正確：采用隨機數字表法或計算機統計軟件等產生的隨機序列分組；不正確：以入院順序、住院號、出生日期等分組。(2)是否采用分配隱藏，正確和充分：產生分配序列者不參與病例納入，采用密封、隨機數字表法或計算機產生隨機序列；不充分：未按上述方法隱藏隨機序列；未使用：未隱藏隨機序列。(3)是否采用盲法，包括單盲、雙盲或三盲。(4)是否全程隨訪，是否報道退出/失訪人數，退出/失訪人數是否控制在10%以內。將文獻質量分為A、B、C 3級，其中完全滿足以上4條質量標準為A級，低度偏倚，發生各種偏倚的可能性最小；完全滿足≥1條上述質量標準為B級，中度偏倚；≥1條上述質量標準完全不滿足為C級，有發生偏倚的高度可能性。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析，計數資料采用相對危險度(RR)及其95%CI進行分析，計量資料采用標準均數差(MD)及其95%CI進行分析。各納入文獻間的統計學異質性采用χ2檢驗，若P≥0.10，I2≤50%，表明各文獻間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P<0.10，I2>50%，表明各文獻間存在統計學異質性，分析異質性來源，如異質性為統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，否則采用固定效應模型進行Meta分析。采用倒漏斗圖分析發表偏倚。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索出85篇相關文獻，最終納入8篇文獻[4-11]，均為中文文獻，共513例患者。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

2.2 偏倚風險評估 5篇文獻[4，6-7，10-11]提及“隨機”分組，其中3篇文獻[4，6-7]采用隨機數字表法，2篇文獻[10-11]采用計算機隨機分組，其余文獻均未提及具體隨機分組方法；5篇文獻[4，6-7，10-11]采用分配隱藏；8篇文獻均未采用盲法；1篇文獻[6]存在“退出/失訪”病例，退出/失訪人數控制在10%以內。綜合評價文獻質量，5篇文獻[4，6-7，10-11]質量等級為B級、3篇文獻[5，8-9]質量等級為C級。納入文獻的方法學質量評價見表2。

圖1 文獻篩選流程

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床療效 8篇文獻[4-11]報道了臨床療效，各文獻間無統計學異質性(P=0.48，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析；結果顯示，鞘內注射組患者臨床療效優于靜脈滴注組，差異有統計學意義〔RR=1.24，95%CI(1.16，1.33)，P<0.000 01，見圖2〕。

表1 納入文獻的基本特征

注：①為臨床療效，②為細菌清除率，③為腎毒性發生率，④為臨床治療時間；“-”表示無相關數據

圖2 鞘內注射組與靜脈滴注組患者臨床療效比較的森林圖

Figure 2 Forest plot for comparison of clinical effect between intrathecal injection and intravenous drip of vancomycin

2.3.2 細菌清除率 3篇文獻[5-7]報道了細菌清除率，各文獻間無統計學異質性(P=0.86，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析；結果顯示，鞘內注射組患者細菌清除率高于靜脈滴注組，差異有統計學意義〔RR=1.16，95%CI(1.03，1.30)，P=0.02，見圖3〕。

圖3 鞘內注射組與靜脈滴注組患者細菌清除率比較的森林圖

Figure 3 Forest plot for comparison of bacterial eradication rate between intrathecal injection and intravenous drip of vancomycin

2.3.3 腎毒性發生率 4篇文獻[4-7]報道了腎毒性發生率，各文獻間無統計學異質性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析；結果顯示，鞘內注射組患者腎毒性發生率低于靜脈滴注組，差異有統計學意義〔RR=0.11，95%CI(0.02，0.46)，P=0.003，見圖4〕。

圖4 鞘內注射組與靜脈滴注組患者腎毒性發生率比較的森林圖

Figure 4 Forest plot for comparison of incidence of renal toxicity between intrathecal injection and intravenous drip of vancomycin

2.3.4 臨床治療時間 4篇文獻[5-7，11]報道了臨床治療時間，各文獻間無統計學異質性(P=0.23，I2=31%)，采用固定效應模型進行Meta分析；結果顯示，鞘內注射組患者臨床治療時間短于靜脈滴注組，差異有統計學意義〔MD=-11.18，95%CI(-12.71，-9.64)，P<0.000 01，見圖5〕。

圖5 鞘內注射組與靜脈滴注組患者臨床治療時間比較的森林圖

Figure 5 Forest plot for comparison of clinical treatment time between intrathecal injection and intravenous drip of vancomycin

2.4 發表偏倚分析 針對報道臨床療效文獻的發表偏倚繪制倒漏斗圖，結果顯示，散點基本呈對稱分布，大部分數據位于漏斗圖頂部和中部，提示存在發表偏倚的可能性較低，見圖6。

圖6 報道臨床療效文獻的發表偏倚倒漏斗圖

Figure 6 Inverted funnel plot for publication bias of involved studies reported clinical effect

3 討論

顱內感染是由細菌、病毒等通過血-腦脊液屏障進入腦內而造成的，主要包括腦膜炎、腦炎、腦膿腫等，其中神經外科手術及顱腦損傷是顱內感染的主要途徑之一[12]。血-腦脊液屏障會阻斷藥物進入腦脊液，導致腦脊液中有效抗菌藥物濃度較低，且顱內感染的致病菌對大多數抗菌藥物耐藥，故抗菌藥物治療顱內感染的效果較差；另外，高額的治療費用使部分顱腦損傷患者中止治療，導致患者病死率較高、預后差，故顱內感染的治療是棘手的醫學問題[13-14]。

萬古霉素為糖肽類抗菌藥物，通過抑制細胞壁中磷脂和多肽的生成而阻止細菌生長和繁殖，其對多數革蘭陽性菌有效，尤其對耐甲氧西林的革蘭陽性菌具有強大的抗菌活性，是治療MRSA感染的首選藥物。目前，我國尚未發現耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌。鞘內注射是指將不易通過血-腦脊液屏障的藥物直接注入蛛網膜下腔，藥物直接作用于感染部位可解決顱內感染患者因腦脊液藥物濃度過低而達不到最小抑菌濃度(MIC)的難題[15]。研究表明，鞘內注射萬古霉素可通過腦脊液循環將藥物送達蛛網膜下腔各個腦室[16]。李志勇等[17]研究了不同給藥途徑的萬古霉素在患者腦脊液和血液中藥物濃度，結果顯示，單純靜脈使用萬古霉素時腦脊液中藥物谷濃度為(1.27±0.76)mg/L，MIC為1 mg/L，腦脊液中藥物谷濃度僅勉強達到MIC的1倍以上；經鞘內給藥后，藥物谷濃度為(28.01±14.12)mg/L。但由于萬古霉素鞘內注射可能存在一定風險，故美國食品藥品管理局(FDA)等機構未正式批準抗生素直接應用于腦室內(鞘內)。目前，能檢索到萬古霉素鞘內注射成功治療顱腦感染的個案報道[18-19]，說明鞘內注射在臨床逐漸被認可和接受。

本Meta分析結果顯示，鞘內注射組患者臨床療效優于靜脈滴注組，細菌清除率高于靜脈滴注組，腎毒性發生率低于靜脈滴注組，臨床治療時間短于靜脈滴注組；提示萬古霉素鞘內注射治療顱內感染的臨床療效較好，安全性較高。羅民新[20]研究表明，萬古霉素鞘內注射治療顱內感染的臨床療效確切，腦脊液內萬古霉素藥物濃度較高。

綜上所述，萬古霉素鞘內注射治療顱內感染的臨床療效優于靜脈滴注，有利于提高細菌清除率、減少腎毒性、縮短臨床治療時間，且安全性較高。但本研究納入研究質量不高，結果仍需大樣本量、高質量的隨機對照研究進一步證實。

【編后語】

本Meta分析結果顯示，萬古霉素鞘內注射治療顱內感染的臨床療效優于靜脈滴注，有利于提高細菌清除率、減少腎毒性、縮短臨床治療時間，且安全性較高；本Meta分析有一定角度、設計合理、分析嚴謹、結論客觀，具有一定臨床指導價值。但由于納入Meta分析的文獻質量普遍不高、部分文獻觀察指標不夠系統全面等，因此可能存在發表偏倚，而鞘內注射是否會增加患者痛苦及再次感染發生風險等仍需要更多更嚴謹的臨床研究進一步證實。

[1]王德璽，吳謙，譚鑫，等.顱腦手術后顱內感染流行病學調查的Meta分析[J].華西醫學，2013，28(10)：1530-1534.

[2]武元星，王強.腦室內(鞘內)應用萬古霉素治療中樞神經系統感染[J].中華神經外科雜志，2011，27(7)：746-749.DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-2346.2011.07.033.

[3]HUANG H，HUANG S，ZHU P，et al.Continuous versus intermittent infusion of cefepime in neurosurgical patients with post-operative intracranial infections[J].Int J Antimicrob Agents，2014，43(1)：68-72.DOI：10.1016/j.ijantimicag.2013.08.019.

[4]李革軍，孫建中，劉俊超.萬古霉素治療顱腦手術患者術后耐甲氧西林金黃色葡萄球菌顱內感染的臨床研究[J].中華醫院感染學雜志，2014，24(23)：5817-5819.

[5]梁朝峰，李文勝，何海勇，等.萬古霉素治療耐甲氧西林革蘭陽性菌所致顱內感染的療效觀察[J].中國醫院藥學雜志，2007，27(8)：1108-1110.DOI：10.3321/j.issn：1001-5213.2007.08.036.

[6]鄒積典，郭慶雷，侯英芳，等.萬古霉素治療術后耐甲氧西林革蘭陽性菌致顱內感染的療效[J].中華醫院感染學雜志，2013，23(12)：2983-2985.

[7]童仲馳，李志峰，黎建先，等.萬古霉素治療耐甲氧西林革蘭陽性菌顱內感染的研究[J].中國實用神經疾病雜志，2010，13(5)：16-19.DOI：10.3969/j.issn.1673-5110.2010.05.007.

[8]喻蕾.萬古霉素鞘內注射治療對顱內感染患者影響因素臨床分析[J].中外健康文摘，2014，24(4)：15.

[9]張元寶.萬古霉素在治療顱內感染的臨床分析[J].海峽藥學，2015，27(2)：131-132.DOI：10.3969/j.issn.1006-3765.2015.02.070.

[10]張文斗，張學創.鞘內注射治療開顱術后顱內感染的臨床研究[J].中華醫院感染學雜志，2013，23(22)：5448-5450.

[11]賈鋒，阮舒，伏林山，等.鞘內注射萬古霉素治療神經外科術后顱內感染患者的療效觀察[J].中華醫院感染學雜志，2013，23(22)：5525-5526，5529.

[12]張磊，陳漢明，張友華.等.靜脈輸注聯合腦室內注射美羅培南治療神經外科術后顱內感染的臨床效果研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(11)：107-111.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2016.11.029.

[13]張松坡，高玉松，胡承嘯，等.神經外科手術后顱內感染患者病原菌分布及其影響因素研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(1):29-32.DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.01.008.

[14]練曉文，侯春艷，游恒星，等.開顱術后顱內感染的相關因素探討及對策[J].中國臨床神經外科雜志，2013，18(4)：197-200.

[15]周喆，劉寧，谷有全，等.腰大池持續引流聯合鞘內注射治療結核性腦膜炎的療效及安全性觀察[J].中國全科醫學，2011，14(33)：3865-3867.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2011.33.034.

[16]潘志勇.萬古霉素椎管內持續給藥的藥代動力學研究[D].廣州：南方醫科大學，2014.

[17]李志勇，漆松濤，方陸雄，等.不同給藥途徑萬古霉素在腦脊液和血液中藥物濃度及療效比較[J].中國神經精神疾病雜志，2007，33(10)：601-604.DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2007.10.007.

[18]LEE K，RHO M，YU M，et al.A Case of Recurrent Meningitis Caused by Rhodococcus species Successfully Treated with Antibiotic Treatment and Intrathecal Injection of Vancomycin through an Ommaya Reservoir[J].Infect Chemother，2015，47(3)：183-189.DOI：10.3947/ic.2015.47.3.183.

[19]GOTO K，OHI T，NAMBA A，et al.Successful treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus meningitis by intrathecal injection of vancomycin[J].Brain Nerve，2011，63(4)：417-421.

[20]羅民新.萬古霉素不同給藥方式預防腦外傷術后顱內感染的療效[J].中國老年學雜志，2012，32(14)：3080-3081.DOI：10.3969/j.issn.1005-9202.2012.14.093.

(本文編輯：李潔晨)

Meta-analysis on Clinical Effect and Safety of Intrathecal Injection versus Intravenous Drip of Vancomycin in Treating Intracranial Infection

LINHan-yun1，WANGCheng-lin2，JIANGZhong-jun1，LIUMei-ling1

1.SupplySection，HuangshiCentralHospitalofEdongMedicalGroup(theAffiliatedHospitalofHubeiTechnicalCollege)，Huangshi435000，China2.DepartmentofDermatology，HuangshiCentralHospitalofEdongMedicalGroup(theAffiliatedHospitalofHubeiTechnicalCollege)，Huangshi435000，China

Objective To evaluate the clinical effect and safety of intrathecal injection versus intravenous drip of vancomycin in treating intracranial infection.Methods Computer was used to search RCTs about clinical effect and safety of intrathecal injection versus intravenous drip of vancomycin in treating intracranial infection in PubMed，Medline，CNKI，VIP and Wanfang Data from creating database to June 2016，thereinto patients of control group

intravenous drip of vancomycin，while patients of test group received intrathecal injection of vancomycin.RevMan 5.2 software was used to carry out the Meta-analysis.Clinical effect，bacterial eradication rate，renal toxicity and clinical treatment time were compared between the two groups.Results A total of 8 RCTs were involved，including 513 patients.Meta-analysis results showed that，clinical effect of test group was statistically significantly better than that of control group〔RR=1.24，95%CI(1.16，1.33)，P<0.000 01〕，bacterial eradication rate of test group was statistically significantly higher than that of control group〔RR=1.16，95%CI(1.03，1.30)，P=0.02〕，incidence of renal toxicity of test group was statistically significantly lower than that of control group〔RR=0.11，95%CI(0.02，0.46)，P=0.003〕，clinical treatment time of test group was statistically significantly shorter than that of control group〔MD=-11.18，95%CI(-12.71，-9.64)，P<0.000 01〕.Conclusion Intrathecal injection of vancomycin has better clinical effect than intravenous drip in treating intracranial infection，is helpful to improve the bacterial eradication rate,reduce nephrotoxicity and shorten the clinical treatment time，with higher safety.

Brain diseases；Vancomycin；Treatment outcome;Meta-analysis

R 742

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.04.002

發表時間隨機方法分配隱藏盲法退出/失訪選擇性報道研究結果文獻質量等級李革軍[4]2014年隨機數字表法是不清楚否可信B梁朝峰[5]2007年不清楚不清楚不清楚否可信C鄒積典[6]2013年隨機數字表法是不清楚是可信B童仲馳[7]2010年隨機數字表法是不清楚否可信B喻蕾[8]2014年不清楚不清楚不清楚否可信C張元寶[9]2015年不清楚不清楚不清楚否可信C張文斗[10]2013年計算機隨機分組是不清楚否可信B賈鋒[11]2013年計算機隨機分組是不清楚否可信B

2017-01-12；

2017-04-05)

1.435000湖北省黃石市，鄂東醫療集團黃石市中心醫院(湖北理工學院附屬醫院)供應科

2.435000湖北省黃石市，鄂東醫療集團黃石市中心醫院(湖北理工學院附屬醫院)皮膚科