中藥白芨用于前列腺動脈栓塞治療良性前列腺增生的臨床研究

周學魯 周上軍 占平 葉淦 張繼峰 張劍鋒 胡灝

·腫瘤介入·

中藥白芨用于前列腺動脈栓塞治療良性前列腺增生的臨床研究

周學魯 周上軍 占平 葉淦 張繼峰 張劍鋒 胡灝

目的： 探討中藥白芨用于前列腺動脈栓塞治療良性前列腺增生（BPH）的方法及療效。方法： 選取2013年6月—2016年12月我院收治的BPH患者30例，均是采用藥物后治療不佳且發生臨床進展，進行前列腺動脈插管后，注入白芨粉粒和優維顯混合液。記錄患者術前和術后1、3、6和12個月的國際前列腺癥狀評分（IPSS）、生活質量評分（QOL）和國際勃起功能評分（IIEF），最大尿流率（Qmax）、剩余尿量（PRV）和前列腺體積（PV）。判定其臨床療效，并分析并發癥產生的可能原因。結果： IPSS、QOL、PRV和PV逐步降低，PV平均縮小62.19%；Qmax逐步升高，差異均有統計學意義（P<0.05），但是栓塞前后的IIEF評分無明顯變化（P>0.05）。1例患者出現少量血尿，2例發生會陰和大腿疼痛，1例出現會陰部皮膚壞死，經對癥治療后均明顯好轉。結論： 白芨用于前列腺動脈栓塞治療BPH安全有效、微創、并發癥少，是臨床上可行的新方法。

良性前列腺增生；動脈栓塞；白芨；介入放射學

良性前列腺增生（benign prostate hyperplasia, BPH）是老年男性的常見病，其發生率逐年增加，目前治療前列腺增生的主要方法有手術和藥物治療，無論是開放手術或是微創手術均有一定的風險和并發癥的發生，而藥物治療又存在容易復發的缺點。因此近年來，國內外出現了前列腺動脈栓塞（prostatic arterial embolization, PAE）介入治療BPH的動物或臨床研究，不僅能明顯緩解下尿路癥狀（lower urinarytract symptoms, LUTS），而且術后并發癥較少且輕微。然而栓塞劑的選擇對治療的效果起著關鍵性作用，不僅影響栓塞效果，而且還影響復發的可能性。國內外已有聚乙烯醇、明膠海綿、莪術油和鴉膽子油等作為栓塞劑的報道，各有優缺點[1]。白芨在原發性肝癌栓塞中已經取得良好的臨床效果[2]，但目前尚未見其應用于BPH患者栓塞治療的報道，特別是對高齡并存有心血管、肺、肝、腎等嚴重疾病不能耐受手術的BPH病例，或不愿手術的病例。本研究對以往藥物治療效果欠佳的30例BPH患者通過自前列腺動脈超選插管后注入白芨微粒栓塞前列腺動脈，從而達到非手術治療BPH的目的，旨在探索中藥白芨栓塞前列腺動脈的有效性、安全性和可行性。

材料與方法

一、 一般資料

2013年6月—2016年12月我院收治的BPH患者30例，年齡68～82歲，平均76歲。病程6個月～15年。臨床癥狀主要表現為不同程度的排尿困難、尿流變細、排尿無力，小便淋漓不盡感，尿頻、尿急、夜尿次數增多等癥狀，但無血尿和膿尿等尿路感染等表現，有7例患者為急性尿潴留需要插尿管進行導尿處理。國際前列腺癥狀評分（international prostate symptom score, IPSS）為（26.69±3.63）分，生活質量評分（quality of life, QOL）為（4.76±0.64）分，國際勃起功能評分（international index of erectile function，IIEF）為（13.90±2.72）分。體格檢查：患者一般情況較差，合并有心腦血管、糖尿病及其他疾病者26例（86.7%）。輔助檢查：最大尿流率（Qmax）為（9.75±2.03）ml/s，剩余尿量（postvoid residual volume，PRV）為（131.79±19.16）ml。MRI或B超檢查前列腺體積（prostate volume, PV）為（85.66±24.11）ml。30例患者均經過5α-還原酶抑制劑、α1受體阻滯劑或中藥治療，臨床效果欠佳或停藥復發，其中2例患者因不能耐受藥物毒副反應停止藥物治療。

二、方法

白芨栓塞劑的制備[2]：將中藥白芨塊莖洗凈，浸泡半小時，然后去皮、涼干，再剪碎、碾磨、過篩制成1 mm×1 mm×1 mm左右的粉粒(100目/150～200 μm)，裝入安瓿中，于高溫蒸氣下消毒滅菌半小時，貯存備用。

局麻下采用Seldinger技術穿刺股動脈，插入5F Cobra導管，壓力500 Pa、速度5 ml/s，注入優維顯(370)20 ml，行左右髂內動脈造影（圖1）。結合導尿管末端球囊的位置，觀察髂內動脈各分支和前列腺動脈走行，根據造影表現，進一步行前列腺動脈微導管超選擇性插管造影，可見前列腺明顯增大，邊界清楚，血供豐富，染色增濃，腺體內血管螺旋狀迂曲增多（圖2）。確定前列腺供血動脈后，在DSA監視下，將白芨粉粒0.5～1 ml和優維顯20～40 ml混勻，于透視監視下緩慢推注，前列腺組織實質染色明顯消失，前列腺細小動脈閉塞，然后以相同方法栓塞對側前列腺動脈（圖3）。撤導管后，股動脈穿刺點加壓包扎，絕對臥床并下肢制動，觀察下肢血運24 h[3]。術后觀察小便及其他并發癥發生情況，1～2周后拔除導尿管。

圖1 髂內外動脈造影，顯示髂內動脈各分支及前列腺動脈（白燕尾箭頭）

三、療效判定

比較栓塞前和栓塞后(1～12個月)患者的主觀癥狀和客觀指標。主觀癥狀包括IPSS、QOL和IIEF，客觀指標則有Qmax、PRV及PV等。顯效：⑴ IPSS評分≤7，QOL指數≤1，或病情總分降低90%以上；⑵ 前列腺體積縮小為原來的60%以下；⑶ Qmax≥18 ml/s；以上具備2項即可。有效：⑴ IPSS評分≤13，QOL指數4～6，或病情總分降低60%以上；⑵ 前列腺體積縮小為原來的50%以下；⑶ Qmax≥12 ml/s，以上具備1項即可。無效：未達到有效標準。

四、統計學方法

采用SPSS17統計軟件，計量資料IPSS、QOL、Qmax、PRV、IIEF、PV以均數±標準差（±s）表示，栓塞治療前后療效指標的均數比較采用重復測量方差分析，P<0.05為差異有統計學意義。

圖2 超選擇性前列腺動脈造影（圖2A為右側、圖2B為左側）），前列腺動脈與陰臀支共干，動脈明顯增粗螺旋迂曲（白燕尾箭頭），前列腺體積增大，染色濃密（白五星），陰部內動脈自陰臀干發出后向內下行走（白箭頭）。

圖3 導管注入中藥白芨顆粒栓塞后（圖3A為右側、圖3B為左側），造影顯示前列腺組織染色消失（白五星），前列腺動脈閉塞(白燕尾箭頭)，陰部內動脈完整（白箭頭）。

結 果

30例患者27例完成兩側PAE，2例為單插管栓塞，1例因前列腺動脈細小狹窄插管失敗而剔除研究。臨床總有效率達96.67%(29/30)。平均每側栓塞時間80 min（60～130 min）。29例患者栓塞后排尿困難明顯改善，并隨訪12個月后，IPSS、QOL、PRV和PV逐步降低，PV平均縮小62.19%；Qmax逐步升高，但是IIEF評分栓塞前后無明顯變化（P>0.05），見表1。

4例患者出現栓塞后并發癥，1例出現少量血尿，1天后無需處理而停止。2例為會陰和大腿輕度疼痛，無需特殊處理。本組出現1例因栓塞劑返流引起會陰部皮膚壞死并發癥，經過清創換藥等處理愈合。

表1 白芨 PAE 治療 BPH 前后主觀和客觀指標對比

討 論

BPH采用開放前列腺摘除術后的并發癥在1%～80%之間，主要有尿失禁、逆行射精、膀胱頸孿縮和尿道狹窄等，嚴重影響手術效果和生活質量[4]。盡管作為“金標準”的經尿道前列腺切除術（transurethral resection of prostate，TURP）的并發癥有一定的下降，除了術中經尿道電綜合征發生率約2%，長期隨訪發現術后并發癥發生率仍有1%～70%，包括尿失禁、逆行射精、膀胱頸孿縮、尿道狹窄和性功能障礙等[4-5]。無論傳統的開放手術和腔鏡手術，對高齡合并有心血管、肺肝腎等疾病的患者來說，均存在著巨大的手術風險。因此，這類患者常常被列為手術的禁忌證。為了避免手術治療BPH產生的危險及其術后并發癥的發生，為了避免藥物的副作用和不足，一種更適合高齡、合并心血管、肝腎肺等疾病的治療方法PAE越來越受到人們的重視。

PAE治療BPH的理論基于以下兩方面。一方面，BPH生長過程緩慢，生長方式組織學上表現為前列腺間質和腺體成分膨脹性增生，有一定的包膜。腺體組織中血管生成因子含量增加，微血管密度增高，這與增生前列腺組織需氧量增加，對血供要求增加相一致[6]。這些表現與良性腫瘤非常相似，因此有的學者稱BPH為前列腺良性腫瘤[7]。另一方面，BPH作為一種激素依賴性疾病，激素需通過血流進入前列腺組織與激素受體結合。增生的前列腺血供豐富，血液中的雄性激素與受體結合就越多，進一步引起BPH。血管造影證實BPH患者前列腺血供明顯拉回，血流增快，存在主要的供血動脈（圖2）。如果栓塞前列腺動脈就能使增大的前列腺組織萎縮，減少激素對前列腺作用，解除尿道壓迫，達到治療BPH的目的，同時又保留了前列腺正常的生理功能。

2000年DeMeritt等[8]對一位76歲患有心肌梗死BPH反復大出血的患者進行PAE手術，栓塞劑采用聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）。栓塞后患者前列腺出血立即停止，且未出現并發癥。1年后復查，患者排尿困難明顯改善。DeMeritt開創了PAE治療BPH的先河。隨后有關PAE治療BPH的報道相繼出現，到目前為止國內外文獻報道大約1 000例左右[1]。

目前文獻報道中采用的栓塞劑有PVA、碘油、彈簧圈、莪術油和鴉膽子油等[9]。但未見使用白芨栓塞前列腺動脈治療BPH的報道。筆者受到白芨栓塞成功治療肝癌[2]、脾腫瘤[10]、子宮腫瘤[11]、腎腫瘤[12]、骨腫瘤[13]的啟發，采用白芨粉作為栓塞劑進行PAE。因為白芨具有以下作用：（1）膨脹作用：白芨粉具有較強的粘合作用，進入血液中緩慢膨脹，機械性阻塞血管，起到栓塞作用。（2）凝血作用：白芨有較強的促凝血功能，可使血小板解體，促進紅細胞聚集、刺激血管產生血管炎從而導致繼發性血栓形成。進一步加強了實體瘤血管栓塞作用。（3）抗炎作用：在BPH患者的前列腺內普遍存在組織學炎癥，被認為是BPH臨床進展的危險因素[4]。白芨具有良好抗炎和一定鎮痛作用，因此白芨能起到栓塞和抗炎雙重作用治療BPH。白芨抗炎的作用是其他栓塞劑不具備的，因此其優點是顯而易見的。（4）抗瘤作用：如上所述BPH本質上是一種良性腫瘤，進展期BPH腺體組織中血管生成因子含量增加，血管密度增高，血管明顯擴張。白芨能選擇性地進入并良好地聚集在腫瘤血管的周圍。除栓塞作用外，白芨含較有的多糖物質（如葡配甘露聚糖），這些物質影響腫瘤血管生長因子與其受體結合而發揮抑制血管生成的作用。白芨是目前唯一具有栓塞和抑制腫瘤側支循環形成雙重作用的栓塞劑。其他中藥栓塞劑如莪術油和鴉膽子油對BPH也有較好的栓塞作用，研究報道其近中期有效率達75.5%，而遠期效果不理想，13.6%病例復發需要再次開放手術或TURP治療，此外這些藥物存在一定的毒性[8]。

我們的臨床體會是：（1）PAE治療BPH的技術成功要點在于雙側膀胱下動脈或其他動脈的超選擇插管。由于BPH患者年齡較大（本組平均76歲），髂、股動脈常常呈扭曲狀，增加了插管的難度。文獻報道前列腺動脈來源非常復雜，因此前列腺動脈的辨認和超選插管技術是目前一大挑戰。利用DSA的路圖技術和微導管超選技術，耐心操作多數情況下能完成PAE。在造影過程中，根據前列腺實質顯影來判別前列腺動脈，適當延長注射造影劑時間及增加造影劑用量可以提高前列腺動脈的顯影率，盡可能超選擇插管造影，必要時可配合血管擴張劑。盡量行雙側超選擇插管栓塞，若條件不允許盡量選擇該側優勢供血動脈，栓塞過程中盡量減少返流。本組30例患者中27例雙側插管成功，另2例因為髂內動脈過于迂曲，只能完成單側。另1例因前列腺動脈異常細小狹窄插管失敗。（2）白芨粉與對比劑混合后應緩慢注入，血流緩慢或接近停滯，前列腺血管床不顯影為栓塞成功，造影證實前列腺細小動脈閉塞，實質無染色后撤出導管。此外可根據腫瘤血管口徑的大小及腫瘤的體積調整栓塞劑的用量。（3）近中期療效肯定。29例患者栓塞1個月后下尿路癥狀明顯改善，6個月后達到最佳治療狀態，12個月后基本穩定。術后1個月前列腺體積平均下降14.06%，6個月后下降53.14%。本組患者臨床效果比較明顯與前列腺較大有關，其平均體積85.66 ml，而且是富血器官。與文獻亦報道前列腺體積大于80 ml的患者栓塞效果比較好的結果相一 致[14-15]。（4）選擇適 當 大 小 的 栓塞劑。栓塞劑顆粒大小各有不同，從直徑100～200 μm至300～500 μm不等。有研究通過對比100 μm和200 μm PVA的栓塞效果發現，不同大小的PVA栓塞效果無明顯差異，但100 μm組的臨床緩解率略高于200 μm組，而200 μm組術中和術后的疼痛發生率略低于100 μm組。此現象的發生可能與100 μm小顆粒栓塞部位位于前列腺動脈末端，不僅阻斷了前列腺的供血，而且還阻斷了陰部下動脈和直腸下動脈發出供血前列腺的小分支有關[16]。由此可見，直徑較小的顆粒會增加誤栓周圍組織的風險。本組選用大小適中的150～200 μm白芨粉顆粒栓塞，并發癥發生率為13.33%（4/30），3例患者為輕微的并發癥。1例血尿的原因可能是栓塞引起膀胱輕度出血，2例可能是栓塞劑反流入閉孔動脈引起會陰疼痛，但均無需特殊治療。1例出現較嚴重的會陰皮膚壞死并發癥，分析原因可能為栓塞劑返流至陰部內動脈而致。雖然經過清創和換藥后愈合，但應該引起我們的高度重視，這些類似的并發癥在其他文獻中也有報道[17]。究竟使用多大的栓塞顆粒仍然需要進一步的臨床研究。由于PAE保留了完整的前列腺，因此對患者的性功能影響不大。本組患者IIEF評分未見明顯變化，說明栓塞治療破壞了盆腔神經導致陽萎的可能性不大。（5）與其他栓塞劑相比，白芨粉制備簡單、使用方便、價格低廉、無毒、無抗原性及致熱原作用，組織相容性好，安全有效。

綜上所述，采用白芨作為栓塞劑進行PAE治療BPH安全有效、微創、并發癥少，是臨床上可行的新方法。基本做到與開放手術一樣的手術效果，但并發癥發生率明顯低于開放手術。應該長期隨訪以評價其遠期療效和潛在的并發癥。

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Clinical study of prostatic arterial embolization jointly with Bletilla Striata for the treatment of benign prostatic hyperplasia

Zhou Xuelu, Zhou Shangjun, Zhan Ping, Y e Gang, Zhang Jifeng, Zhang Jianfeng, Hu Hao.
The First Department of Surgery, Aff liated Dongguan Hospital, Guangzhou University of Chinese Medicine, Dongguan 523127, China Corresponding author: Zhou Xuelu, Email:zhouxuelu@tom.com

Objective： To explore the efficacy of Bletilla Striata combined with prostatic artery embolization (PAE) in the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH) and determine its feasibility and safety. Methods： PAE with Bletilla Striata were performed in thirty patients with BPH who failed in medical treatment. International Prostate Symptom Score (IPSS), Quality of Life (QOL) and International Index of Erectile Function (IIEF) were recorded. Peak urinary fl ow (Qmax), postvoid residual volume (PRV) and prostate volume (PV) were also measured before and after PAE. The complications were retrospectively analyzed. Results： PAE was technically successful in twenty-nine patients. Follow-up time was 12 months. IPSS was decreased from 26.69 to 6.14 points, QOL was improved from 4.76 to 1.22 points (P<0.05), and IIEF decreased 0.21 points (from 13.90 to 13.69), but there was no signif i cant difference (P>0.05). Qmax increased 13.03 ml/s (from 9.75 to 22.79 ml), while PVR decreased from 131.79 ml to 4.45 ml (P<0.05). A mean prostate volume was reduced by 62.19% (85.66 to 32.38 ml) (P<0.05). There were three minor complications, one with mild hematuresis and two with pain in perineum regions. One patient had skin necrosis in the perineum region. Conclusions： PAE in treatment of BPH with Bletilla Striata is feasible, eff i cacious and safe. However, further studies are needed to assess its longer term result and potential morbidity.

Benign prostatic hyperplasia； Prostatic artery embolization； Bletilla Striata；Interventional radiology

2017-03-02）

（本文編輯：閆娟）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2017.02.008

廣東省東莞市社會科技發展項目(201450715000167）

523127 廣東東莞，廣州中醫藥大學附屬東莞中醫院外一科

周學魯，Email:zhouxuelu@tom.com

周學魯，周上軍，占平，等. 中藥白芨用于前列腺動脈栓塞治療良性前列腺增生的臨床研究[J/CD].中華介入放射學電子雜志，2017,5（2）：89-93.