長(zhǎng)鏈非編碼RNA BANCR在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

董 晴，劉芳騰，周 亮，李金高

長(zhǎng)鏈非編碼RNA BANCR在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

董 晴1,2，劉芳騰3，周 亮4，李金高2

BANCR是由BRAF基因發(fā)生突變后產(chǎn)生的長(zhǎng)鏈非編碼RNA，在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、甲狀腺乳頭狀癌、胃癌和肝癌中表達(dá)上調(diào)，而在結(jié)直腸癌、肺癌及膀胱癌中低表達(dá)。BANCR主要通過(guò)MEK/ERK、MAPK信號(hào)通路和TSH/TSHR/cAMP等信號(hào)通路對(duì)癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡等過(guò)程進(jìn)行調(diào)節(jié)；隨著研究的不斷深入，其有望成為潛在的腫瘤標(biāo)志物。關(guān)鍵詞：長(zhǎng)鏈非編碼RNA；BANCR；惡性腫瘤；腫瘤標(biāo)志物

1 BANCR概述

研究表明，至少有90%的基因組序列轉(zhuǎn)錄為非編碼RNA[1]，其中長(zhǎng)鏈非編碼RNA是長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸的RNA分子，無(wú)編碼蛋白質(zhì)的功能，曾被認(rèn)為是基因組中的“噪音”[2]。然而，越來(lái)越多的證據(jù)顯示[3-5]，長(zhǎng)鏈非編碼RNA在腫瘤基因轉(zhuǎn)錄翻譯、表觀遺傳學(xué)、細(xì)胞分化、細(xì)胞遷移等生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，如BANCR、HOTAIR、SPRY4-ITl等非編碼RNA在黑素瘤的致癌過(guò)程中發(fā)揮作用[6]。BANCR位于第9號(hào)染色體，全長(zhǎng)693 bp的非編碼RNA，由BRAF基因發(fā)生突變后產(chǎn)生[3]。目前，研究表明BANCR通過(guò)MEK/ERK/EMT、MAPK信號(hào)通路和TSH/TSHR/cAMP等信號(hào)通路調(diào)節(jié)惡性腫瘤的生物活性。

2 BANCR的生物學(xué)功能

最新研究表明，BANCR在某些腫瘤上調(diào)，如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、甲狀腺乳頭狀癌、胃癌和肝細(xì)胞癌，而在結(jié)直腸癌、肺癌及膀胱癌中低表達(dá)。BANCR的重要功能是作為信號(hào)分子調(diào)控細(xì)胞代謝，其表達(dá)與多種惡性腫瘤的增殖及遷移密切相關(guān)，如在甲狀腺乳頭狀癌中，BANCR可以通過(guò)激活自噬促進(jìn)癌細(xì)胞增殖[1]；在結(jié)直腸癌中，BANCR通過(guò)MEK/ERK信號(hào)通路誘導(dǎo)癌細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)過(guò)程，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移[7]。由此可見(jiàn)，BANCR涉及不同的信號(hào)通路(圖1)，并在各癌細(xì)胞發(fā)揮其獨(dú)特的作用。

3 BANCR與惡性腫瘤之間的關(guān)系

近年，隨著對(duì)BANCR研究的深入，已發(fā)現(xiàn)許多惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與其密切相關(guān)，其中包括最早研究的黑色素瘤及隨后的甲狀腺乳頭狀癌、肺癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌等(表1)。

表1 BANCR在腫瘤中表達(dá)及其作用

3.1 BANCR與惡性黑色素瘤 BANCR最早由Flockhart等[3]于2012年在黑色素瘤中通過(guò)基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)，BANCR調(diào)節(jié)RNA的轉(zhuǎn)錄。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，BANCR的敲除可引起黑色素瘤細(xì)胞遷移的重要介質(zhì)CXCL11下調(diào)，減少黑色素瘤細(xì)胞的遷移，從而確定BANCR在黑色素瘤細(xì)胞遷移中起重要作用。

Li等[1]發(fā)現(xiàn)，BANCR在黑色素瘤組織與正常組織相比，其異常過(guò)表達(dá)。這種過(guò)表達(dá)與TNM分期呈顯著正相關(guān)；與患者年齡、性別、地域等無(wú)關(guān)，且BANCR表達(dá)下調(diào)可抑制癌細(xì)胞增殖。研究發(fā)現(xiàn)，MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)的異常調(diào)節(jié)可導(dǎo)致多種惡性腫瘤的發(fā)生，其終端的MAPK是ERK1/2、JNK、p38激酶和ERK5[1]。Western blot實(shí)驗(yàn)表明，BANCR可通過(guò)活化MAPK途徑的ERK1/2和JNK成分促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞增殖。此外，生存分析實(shí)驗(yàn)表明，BANCR高表達(dá)患者其總生存期明顯低于低表達(dá)患者。提示BANCR在黑色素瘤中的機(jī)制及生物活性，為后續(xù)實(shí)驗(yàn)提供理論基礎(chǔ)。

圖1 BANCR基本調(diào)控途徑

3.2 BANCR與甲狀腺乳頭狀癌 Wang等[4]在甲狀腺乳頭狀癌患者中發(fā)現(xiàn)BANCR表達(dá)上調(diào)，通過(guò)觀察LC3-II/LC3-I的比率，發(fā)現(xiàn)BANCR過(guò)表達(dá)抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，其可以通過(guò)3-MA即自噬抑制劑來(lái)抑制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明BANCR可通過(guò)激活自噬增加癌細(xì)胞增殖。在體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，BANCR對(duì)促進(jìn)癌細(xì)胞遷移并無(wú)顯著效果，這與Flockhart等在黑色素瘤中有關(guān)BANCR可調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移的結(jié)論不一致，從而表明BANCR的功能具有特異性。

Zheng等[8]進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，BANCR可通過(guò)結(jié)合組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2富集，導(dǎo)致促甲狀腺激素受體TSHR啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)TSHR及其靶基因，包括Cyclin D1的表達(dá)，使處于G0/G1期的細(xì)胞減少，從而調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞周期。因此，BANCR可能是通過(guò)調(diào)節(jié)TSHR的表達(dá)影響甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)[9]。

Liao等[10-11]通過(guò)RT-PCR法證明BANCR在甲狀腺乳頭狀癌組織和細(xì)胞系中表達(dá)下調(diào)，BANCR過(guò)表達(dá)可抑制細(xì)胞增殖、遷移和促進(jìn)凋亡，從而提出BANCR可能作為甲狀腺乳頭狀癌的腫瘤抑制物。這與文獻(xiàn)報(bào)道有差異，可能是由于來(lái)自不同數(shù)量的組織樣本及應(yīng)用不同的細(xì)胞系有關(guān)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明，BANCR的過(guò)表達(dá)滅活ERK1/2和p38，提示BANCR通過(guò)ERK/MAPK信號(hào)通路發(fā)揮腫瘤抑制作用。上述結(jié)果提示BANCR可以作為人類甲狀腺乳頭狀癌的潛在分子靶標(biāo)。

3.3 BANCR與非小細(xì)胞肺癌 Sun等[5]在非小細(xì)胞肺癌的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，采用qRT-PCR等技術(shù)檢測(cè)BANCR在肺癌組織中的表達(dá)明顯低于正常組織，BANCR下調(diào)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷徙能力，并與腫瘤大小、病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及總生存期相關(guān)。同時(shí)，通過(guò)一系列細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，證實(shí)BANCR過(guò)表達(dá)能上調(diào)E-cadherin蛋白的表達(dá)，下調(diào)E-cadherin、vimentin蛋白表達(dá)，影響EMT，從而抑制癌細(xì)胞的增殖和侵襲；但是BANCR調(diào)節(jié)EMT具體的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。Jiang等[12]報(bào)道肺癌中MAPK信號(hào)通路與BANCR調(diào)節(jié)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)BANCR過(guò)表達(dá)抑制p38蛋白和JNK的活化，進(jìn)而影響肺癌細(xì)胞的增殖和遷移。在治療肺癌過(guò)程中，Chen等[13]通過(guò)Western blot和免疫沉淀法發(fā)現(xiàn)通過(guò)HDAC3的介導(dǎo)，BANCR在暴露于輻射的組織中增加。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步揭示了肺癌的癌變機(jī)制，從而促進(jìn)該疾病診療的發(fā)展。

3.4 BANCR與消化系統(tǒng)腫瘤

3.4.1 BANCR與食管癌 Liu等[14]研究表明，在血漿中食管癌患者比正常對(duì)照組的BANCR水平明顯升高，且BANCR高表達(dá)與食管癌患者TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及更短的生存期相關(guān)。同時(shí)首次分析BANCR在食管癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的變化及其臨床意義，證明從低級(jí)別到高級(jí)別上皮內(nèi)病變時(shí)BANCR表達(dá)顯著增加，但在手術(shù)后隨著時(shí)間的推移，血漿中BANCR水平明顯下降。因此，對(duì)于食管癌及食管鱗狀上皮不典型增生患者，BANCR可能成為一種新型無(wú)創(chuàng)的早期檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物。

3.4.2 BANCR與胃癌 最新的研究表明[15]，BANCR在胃癌組織和細(xì)胞中高表達(dá)，并與臨床分期、腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)；BANCR過(guò)表達(dá)與患者的總生存期呈負(fù)相關(guān)。研究表明[16]，NF-κB通路在多種腫瘤細(xì)胞中存在，NF-κB1是在炎癥、應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞分化/增殖和細(xì)胞死亡過(guò)程中的核心因素。Zhang等[17]通過(guò)大量細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NF-κB1參與BANCR在胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡過(guò)程。BANCR下調(diào)顯著降低NF-κB1蛋白和NF-κB的30UTR的活性，并抑制細(xì)胞遷移及促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而NF-κB1的過(guò)表達(dá)逆轉(zhuǎn)BANCR下調(diào)對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡的影響。有文獻(xiàn)報(bào)道[18]芬太尼通過(guò)NF-κB下調(diào)和PTEN上調(diào)，抑制胃癌細(xì)胞增殖。目前，還需進(jìn)一步探討B(tài)ANCR在胃癌的調(diào)控過(guò)程中確切的分子機(jī)制。

3.4.3 BANCR與結(jié)直腸癌 Guo等[19]于2014年首次發(fā)現(xiàn)BANCR在結(jié)直腸癌中高表達(dá)，且BANCR高表達(dá)組的TNM分期更高，進(jìn)一步調(diào)查BANCR表達(dá)與人類結(jié)直腸癌中HCT116細(xì)胞系遷移的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，BANCR下調(diào)與上調(diào)的E-cadherin蛋白和下調(diào)的vimentin蛋白表達(dá)相關(guān)聯(lián)，并證明BANCR經(jīng)由MEK/ERK信號(hào)通路適度誘導(dǎo)結(jié)直腸癌的EMT過(guò)程，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

然而與Guo等報(bào)道不同，Shi等[20]通過(guò)一系列細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，BANCR的表達(dá)在結(jié)腸癌組織中顯著下調(diào)，可能是由于個(gè)體差異的影響，同時(shí)發(fā)現(xiàn)BANCR與p21蛋白相互作用抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。實(shí)驗(yàn)表明，BANCR可能在結(jié)直腸癌的治療過(guò)程中被用作潛在的分子靶點(diǎn)。最近有研究表明[18]芬太尼對(duì)結(jié)直腸癌有潛在的抗腫瘤作用，其機(jī)制為芬太尼在結(jié)直腸癌細(xì)胞誘導(dǎo)BANCR上調(diào)和ETS-1下調(diào)，提示芬太尼有望應(yīng)用于結(jié)直腸癌的治療。

3.4.4 BANCR與肝癌 Zhou等[21]通過(guò)臨床病理分析表明，BANCR高表達(dá)的肝癌患者具有更高的TNM分期，且總生存率明顯縮短。王浩聯(lián)等[22]采用RT-PCR檢測(cè)肝癌組織中BANCR與E-cadherin、vimentin蛋白的表達(dá)關(guān)系，分析發(fā)現(xiàn)BANCR與E-cadherin蛋白的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，而與vimentin蛋白呈正相關(guān)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，在肝癌組織中BANCR表達(dá)可能通過(guò)MEK/ERK通路影響EMT過(guò)程，參與肝癌的惡性發(fā)展過(guò)程。提示BANCR不僅在肝癌發(fā)生、發(fā)展中可充當(dāng)預(yù)后的標(biāo)志物，而且將來(lái)可能成為肝癌治療的潛在靶標(biāo)。

3.4.5 BANCR與膀胱癌 He等[23]采用RT-PCR法、流式細(xì)胞儀檢測(cè)54例膀胱癌組織與正常組織中的BANCR表達(dá)，結(jié)果顯示BANCR在癌組織中顯著下調(diào)，并與TNM分期顯著相關(guān)，其過(guò)表達(dá)能抑制細(xì)胞增殖和遷移，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此，有學(xué)者提出可將BANCR作為膀胱癌新的腫瘤標(biāo)志物；而B(niǎo)ANCR在膀胱癌中發(fā)揮作用的具體分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步分析。

3.4.6 BANCR與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤及骨肉瘤 最新研究表明[24-25]，在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤及骨肉瘤中，BANCR表達(dá)顯著增加，并與腫瘤發(fā)展相關(guān)聯(lián)。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)分析證明，BANCR敲除后可明顯抑制惡性細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲。此外，多因素分析表明，BANCR過(guò)表達(dá)是患者獨(dú)立的不良預(yù)后因素，表明BANCR對(duì)于這兩種惡性腫瘤的研究具有重要臨床意義。He等[26]在分析黃芩素對(duì)骨肉瘤的抑制作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，黃芩素促進(jìn)BANCR的表達(dá)，而過(guò)表達(dá)的BANCR可依次導(dǎo)致JNK激活和β-catenin降解，從而抑制骨肉瘤細(xì)胞的生存力，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。由此可見(jiàn)，BANCR可能成為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤及骨肉瘤新的治療策略及預(yù)后指標(biāo)。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，BANCR通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)各周期蛋白表達(dá)、信號(hào)分子的傳遞等對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響。目前，我們對(duì)BANCR研究?jī)H局限于黑色素瘤、甲狀腺乳頭狀癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌等惡性腫瘤，其他腫瘤研究仍在起步階段，特別是血液系統(tǒng)腫瘤還未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。目前，臨床檢測(cè)技術(shù)也具有局限性，對(duì)各種惡性腫瘤的具體作用機(jī)制尚不明確。因此，應(yīng)對(duì)BANCR影響惡性腫瘤的分子機(jī)制及其他惡性腫瘤需進(jìn)一步分析。隨著B(niǎo)ANCR分析的不斷深入，其有望為惡性腫瘤的診治提供更好的方案。

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國(guó)家自然科學(xué)基金(81460409)

1南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)，南昌 3300002江西省腫瘤醫(yī)院放三科，南昌 3300293南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科，南昌 3300004南昌大學(xué)附屬眼科醫(yī)院眼腫瘤科，南昌 330000

董 晴，女，碩士研究生。E-mail: a1021592179@qq.com 李金高，男，博士，主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail: lijingao@hotmail.com

時(shí)間：2017-5-17 23:53 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170517.2352.018.html

R 730

A

1001-7399(2017)05-0550-04

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接受日期：2017-02-28