慢性腎病患者腎小球濾過率評估方程診斷價值Meta分析

馬清光，李慧敏，楊葉怡，徐剛

(上海市寶山區大場醫院檢驗科，上海寶山200444)

慢性腎病患者腎小球濾過率評估方程診斷價值Meta分析

馬清光，李慧敏，楊葉怡，徐剛

(上海市寶山區大場醫院檢驗科，上海寶山200444)

目的采用Meta分析方法評價eGFR方程對評估慢性腎病腎小球濾過率的診斷價值。方法計算機檢索The Cochrane Libray(2015年第1期)MEDLINE、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、萬方數據，查找有關慢性腎病患者eGFR方程診斷價值的研究，檢索時限均為建庫至2016年6月。兩位研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價質量后，采用RevMan 5.2軟件、Meta-Disc軟件進行Meta分析。結果最終納入22個研究觀察對象，共納入6348例CKD患者。Meta分析結果顯示：不同eGFR方程與參考方法rGFR的測定結果具有較好的相關性，CysC-GFR方程GFR均值比參考方法低[MD=-2.59，95%CI(-5.22，0.04)，P=0.05]。CKD-EPI(Cr-GFR)方程GFR均值與對照組差異無統計學意義[MD=-0.49，95%CI(-1.22，2. 20)，P=0.57]。MDRD方程GFR均值與參考方法差異無統計學意義[MD=--3.68，95%CI(-9.87，2.51)，P=0.24]。C-G方程GFR均值比參考方法偏高[MD=2.20，95%CI(0.47，3.93)，P=0.01]。CKD-EPI(Cr-CysC)方程GFR均值比參考方法偏低[MD=-3.95，95%CI(-5.79，-2.10)，P＜0.0001]。從MDRD方程亞組分析看，GFR60-89ml/min、GFR30-59ml/min，CKD分期GFR實際評估效應最好，GFR＞90ml/min，出現高值區低估現象。結論eGFR方程與參考方法測定rGFR具有良好的相關性，eGFR方程CKDEPI(Cr-GFR)、MDRD與參考方法GFR平均水平無差異，但是不同CKD分期eGFR評估水平有偏倚。鑒于eGFR方程評估參數不統一，異質性較大，尚需進一步驗證。

慢性腎病；腎小球濾過率；肌酐；胱抑素C

腎小球濾過率(GFR)是早期反映腎臟功能，評價CKD進展速度的重要指標。菊粉清除率及放射性核素是測定GFR的金標準，操作繁瑣臨床并不適用。臨床通過血肌酐(Cr)、胱抑素C(CysC)等內源性標志物和年齡、性別等指標來估算GFR（eGFR）。國外學者先后開發多種基于肌酐、胱抑素C的GFR評估方程，諸如Cockcroft-Gault(C-G)方程[1]，簡化MDRD方程[2]，基于胱抑素C的eGFR方程[3，4]，聯合Scr、CysC的eGFR方程[5]等。2002年美國腎臟病基金會（NKF）編寫的腎臟病/透析的臨床實踐指南（KDOQI）[5]和全球腎臟疾病預后改善組織（KDIGO）2012臨床應用指南[6]推薦用于評估成人GFR，并指導CKD的診斷和治療。由于在估算GFR應用逐步受到關注[7，8]，eGFR方程種類較多，各家研究結果不盡一致，本研究檢索國內外文獻eGFR方程研究做Meta分析，為eGFR方程研究更好應用臨床提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索檢索方法：計算機檢索The Cochrane Libray(2015年第1期)MEDLINE、PubMed、EM-base、CBM、CNKI、WanFang Data，查找有關慢性腎病患者eGFR評估方程診斷價值的研究，檢索時限均為建庫至2016年6月。中文檢索主題詞為：1半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，2胱抑素C，3腎小球濾過率，4腎臟疾病，5腎損傷，6評估、7估測等。英文檢索詞為：1 cystatin C，2 Creatinne，3 Glomerular filtration rate，4 Estinating GFR，5 Kidney disease。中文主題詞檢索策略：#1 or#2 and#3 and#4 or #5，并追加中文標題：#6 or#7。英文檢索策略：#1 or#2 and#3 ro#4 or#5。首先查找半胱氨酸蛋白酶抑制劑C、肌酐、eGFR檢測對腎小球濾過率的診斷性研究文獻，閱讀摘要、全文，按評價標準逐項分析，選擇有金標準對照，eGFR試驗評估的診斷研究。

1.2 研究類型研究類型：論著，語種限定為中、英文。納入標準：以eGFR方程評估CKD患者GFR診斷性試驗文獻，有GFR檢測的金標準方法。觀察指標有GFR均值水平、相關性、敏感度、特異度，或四格表數據等統計學指標。排除標準：非CKD患者，非Scr、CysC、eGFR檢測的診斷性試驗文獻；無GFR檢測的金標準方法，無相關統計學指標等。

1.3 GFR檢測金標準外源性菊粉（inulin）、碘海醇(iohexol)或碘拉鹽(125I-iothalamate)、99m锝-二乙烯三胺戊乙酸(99mTc-DTPA)、51Cr-EDTA清除率。

1.4 資料提取由兩位研究者按納入排除標準篩選文獻，并按設計好的資料提取表提取資料，最后交叉核對提取情況，如遇分歧，通過討論協商解決。文獻提取的內容包括：研究對象、研究地點、樣本量、參考方法、檢測方法、統計學指標等。

1.5 文獻質量評價兩位研究者采用Cochrane協作網提供的診斷性研究系統評價納入研究質量評價工具QUADAS14條，對納入研究進行評價。

1.6 Meta分析將eGFR方程評估研究的原始文獻，按不同eGFR方程進行分類，提取相關資料。采用RevMan 5.2軟件對不同eGFR方程GFR均值水平進行Meta分析，各研究結果間的異質性采用χ2檢驗，如各研究間不存在統計學異質性（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效應模型進行Meta分析；反之則采用隨機效應模型，并分析導致異質性的可能原因。對能提取四格表數據的納入研究，采用SROC曲線分析，使用Meta-Disc軟件完成，計算合并SEN、SPE、AUC，所有結果均用95%CI表示。

2 結果

2.1 納入文獻特點及質量評價檢索流程見圖1，共檢出eGFR相關文獻174篇，經閱讀文題和摘要，初篩出22個研究基本符合納入標準，其中英文16篇、中文6篇，分別來自9個國家。所有研究均為eGFR評估方程診斷GFR價值的診斷試驗，22個研究納入觀察對象6348例CKD患者。納入研究主要5種eGFR評估方程：CysC-GFR、CKDEPI(Cr-GFR)、MDRD、CG、CKD-EPI：Cr/CysC。GFR檢測“金標準”方法：外源性菊粉（inulin）、碘海醇(iohexol)或碘拉鹽(125I-iothalamate)、99m锝-二乙烯三胺戊乙酸(99mTc-DTPA)、51Cr-EDTA清除率。CysC檢測方法是顆粒增強透射免疫比濁法(PETIA)、顆粒增強散射免疫比濁法(PENIA)。肌酐檢測方法是Jaffe法、酶法。研究中統計學分析指標，eGFR均值、30%、50%準確度、相關性、特異性、敏感性、SROC曲線面積。22個eGFR評估方程納入研究基本特征，見表1。

納入研究中腎小球濾過率評估方程：⑴CysCGFR方程：86.7/CysC-4.2；⑵CKD-EPI(Cr-GFR)方程：144×(Scr/0.7)-0.329×0.993年齡；⑶MDRD方程：186×Scr-1.154×年齡-0.203×0.742（女性）；⑷C-G方程：（140-年齡）×體重/72×Scr×0.85(女性)；⑸CKD-EPI（CysC-Scr）方程：169×Scr-0.608×CysC-0.63×年齡0.157×

圖3 -1 CysC-GFR方程GFR均值的Meta分析

圖3 -2 CKD-EPI(Cr-GFR)方程GFR均值的Meta分析

圖3 -3 MDRD方程GFR均值的Meta分析

圖3 -4 C-G方程GFR均值的Meta分析

圖3 -5 CKD-EPI(CysC-Scr）方程GFR均值的Meta分析

2.2.2 各eGFR方程相關系數r的Meta分析，heterogeneity、Z value 95%CI、r值95%CI分別是CysC-GFR方程：P=0.000，1.202（0.876-1.528），0.8343（0.7044-0.9101）；CKD-EPI(Cr-GFR)方程：P=0.000，1.293（1.058-1.529），0.8599（0.7849-0.9103）；MDRD方程：P=0.000，1.073（0.899-1.247），0.7906（0.7158-0.8474）；C-G方程：P= 0.021，0.951（0.855-1.047），0.7403（0.6937-0.7806）；CKD-EPI（CysC/Scr）方程：P=0.001，1.273（1.101-1.446），0.8546（0.8009-0.8949）。

2.2.3MDRD方程GFR均值異質性亞組分析，Heterogeneity，MD 95%CI，效應P值分別是肌酐-苦味酸法：P＜0.00001，I2=95%-5.34(-11.92，1.24) P=0.11；GFR-DTPA法：P＜0.0009，I2=72%-2.83(-6.65，1.00)P=0.15；GFR＞90ml/min：P＜0.00001，I2= 93%-9.87(-26.15，6.40)P=0.23；GFR60-89ml/min：P＜0.00001，I2=97%-2.52(-20.78，15.74)P=0.79；GFR30-59ml/min：P＜0.00001，I2=91%-0.51(-13.12，12.10)P=0.94。結果表明，肌酐檢測方法及GFR檢測方法和CKD分期對異質性影響不大，但對結局的總體效應P值影響較大，有必要進行CKD分期研究。

2.2.4 MDRD方程、C-G方程陽性比率Meta分析，見圖4-（1-2）。ROC曲線特征，MDRD方程：Sen= 0.552，95%CI(0.517-0.586)；Spe=0.744，95%CI (0.682-0.800)；SROC曲線下面積=0.6643。CG方程：Sen=0.552，95%CI（0.517-0.586）；Spe= 0.744，95%CI（0.682-0.800）；SROC曲線下面積= 0.6179。

圖4 -1 MDRD方程陽性比率Meta分析

圖4 -2 C-G方程陽性比率Meta分析

3 討論

本研究以有代表性的五個eGFR方程：CysCGFR方程，CKD-EPI（Cr-GFR）方程，MDRD方程，C-G方程，CKD-EPI（Cr-CysC）方程做研究。eGFR估算方程適用性評估指標尚不統一，GFR均值水平、30%、50%準確度，相關性，特異度，敏感度，SROC曲線面積等，還不能對每個指標進行Meta分析，本研究對五個eGFR方程的GFR均值水平、相關性、特異性和敏感性做Meta分析。

3.1 eGFR方程GFR均值偏差分析從CKD患者的GFR總體平均水平Meta分析看，eGFR方程CysC-GFR、CKD-EPI(Cr-GFR)、MDRD與參考方法GFR平均水平無統計學差異，方程C-G、CKD-EPI(Cr-CysC)與參考方法有差異，高估或低估GFR的實際水平。從eGFR方程MDRD亞組分析看，GFR60-89ml/min、GFR30-59ml/min，CKD分期GFR實際評估效應最好，GFR>90ml/min GFR實際評估效應欠佳，容易受到各種因素影響，所以eGFR方程應該分期評估研究更有價值。

3.2 相關系數Meta分析表明，不同eGFR方程與參考方法rGFR的測定結果具有較好的相關性，但各研究間相關系數的異質性很明顯。

3.3 特異度、敏感度分析從特異性、敏感性、ROC曲線評價方面評估eGFR方程更具實用價值，這方面文獻不多，能提取四格表數據的文獻更少[15，18，27-29]。eGFR估算方程MDRD、C-G陽性比率Meta分析具有明顯異質性，特異度、敏感度、ROC曲線面積等評價指標均不理想。eGFR方程CysC-GFR、CKD-EPI（Cr-GFR）、CKD-EPI（Cr-CysC）由于四格表數據較少或無，不能進行特異度、敏感度分析的Meta分析。這可能與研究者注重GFR平均值偏差比較，忽視特異度、敏感度有關。

3.4 異質性分析Meta分析顯示納入研究存在明顯異質性，分析可能原因⑴是肌酐、胱抑素C檢測方法不統一，肌酐有苦味酸法和酶法；CysC檢測方法有顆粒增強透射免疫比濁法(PETIA)、顆粒增強散射免疫比濁法(PENIA)，各廠商也沒有說明溯源性。⑵是GFR檢測的金標準方法差異，納入研究有5種金標準物質：外源性菊粉、碘海醇或碘拉鹽、99mTc-DTPA、51Cr-EDTA清除率，不同物質人體排泄率差異等，報道雙血漿法核素清除率比動態法好[31]。⑶相同方程對CKD患者不同分期的適用性也不同，應該分期評價適用性；分析中發現方程中可變因子多，可能變異和偏差也較大，如基于Cr、CysC的eGFR方程CKD-EPI（Cr-CysC）。鑒于研究文獻數量有限及以上原因，尚無法納入同質性研究。

3.5 局限性分析及未來研究啟示本系統評價仍存在一定局限性，⑴納入研究方法學質量不高，提示納入研究存在選擇、實施和測量偏倚的可能性。⑵無法獲得未發表的文獻，有的eGFR方程研究標準不同，由于不符合納入標準沒有納入相關數據，可能存在一定的發表偏倚。⑶由于納入研究CKD患者各種病因不同，或CKD分期不統一，導致eGFR方程評估結局的偏倚。

今后eGFR方程評估研究，重視Scr、CysC檢測準確性、溯源性研究，保證檢測結果一致可比性。在評價指標上，除了GFR均值水平、相關性等指標，還要重視特異度、敏感度、SROC曲線評價。重視CKD分期診斷價值及對照組的選擇，開發多中心合作、規模較大的eGFR評估研究。

[1]Cockcroft DW，Gault MH.Prediction of creatinine clearance from serum creatinine[J].Nephron，1976，16(1)：31-41.

[2]Levey AS，Bosch JP，Lewis JB，et al.A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine：a new prediction equation[J].Ann Intern Med，1999，130(6)：461-470.

[3]Rulea D，Bergstralh eJ，Slezak JM，et al.Glomerular filtration rate estimated by cystatin C among different clinical presentations[J]. Kidney Int，2006，69(2)：399-405.

[4]Stevens LA，Coresh J，Schmid CH，et al.Estimating GFR using cystatin C alone and in combination with serum creatinine：a pooled analysis of 3，418 individuals with CKD[J].Am J Kidney Dis，2008，51(3)：395-406.

[5]National Kidney Foundation.K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease：evaluation，classification，and stratification[J].Am J Kidney Dis，2002，39(2 Suppl 1)：S1-266.

[6]Andrassy KM.Comments on'KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease'[J].Kidney Int，2013，84(3)：622-623.

[7]Levey AS，Greene T，Kusek JW，et al.A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine[J].J Am Soc Nephrol，2000，11(5)：A0828.

[8]Zuo L，Ma YC，Zhou YH，et al.Application of GFR-estimating equations in Chinese patients with chronic kidney disease[J].Am J Kidney Dis，2005，45(3)：463-472.

[9]史育紅，雷遠東，董延武，等.2型糖尿病人群腎小球濾過率評估方程適用性研究[J].瀘州醫學院學報，2012，35(5)：491-494.

[10]壽瑋齡，邱玲，國秀芝，等.基于半胱氨酸蛋白酶抑制素C建立的腎小球濾過率預測方程的適用性研究[J].中華檢驗醫學雜志，2011，34（11）：961-967.

[11]李輝軍，熊志剛，汪俊，程黎明.基于胱抑素C的腎小球濾過率評估方程的建立與驗證[J].國際檢驗醫學雜志，2013，34（5）：562-564.

[12]國秀芝，秦巖，鄭可，等.基于血肌酐和胱抑素C的四個CKDEPI方程對我國慢性腎臟病患者的適用性研究[J].中華檢驗醫學雜志，2012，35（9）：798-804.

[13]李麗，楊帆，毛客自，陸怡德.糖尿病患者腎小球濾過率評估方法的臨床應用研究[J].檢驗醫學，2012，27(8)：641-646.

[14]趙軍，李世榮，徐新偉，等.血Cystatin C及預測方程評價慢性腎臟病患者腎功能的對照研究[J].中國醫學創新，2009，6(27)：14-16.

[15]Vega A，Garca de Vinuesa S，Goicoechea M，et al.Evaluation of methods based on creatinine and cystatin C to estimate glomerular filtration rate in chronic kidney disease[J].Int Urol Nephrol，2014，46(6)：1161-1167.

[16]Zanocco JA，Nishida SK，Passos MT.Race Adjustment for EstimatingGlomerular Filtration Rate Is Not Always Necessary[J]. Nephron Extra，2012，2：293-302.

[17]Iliadis E，Didangelos T，Ntemka A，et al.Glomerular filtration rate estimation in patients with type 2 diabetes：creatinine-or cystatin C-based equations?[J].Diabetologia，2011，54：2987-2994.

[18]Brown MA，Pirabhahar S，Kelly JJ，et al.Inaccuracies in estimated glomerularfiltrationrateinoneaustralianrenalcentre[J]. Nephrology，2011，16：486-494.

[19]Zuo L，Ma YC.Pathogenesis and Treatment of Kidney Disease and Hypertension Application of GFR-Estimating Equations in Chinese Patients With Chronic Kidney Disease[J].Am J Kidney Dis，2005，45(3)：463-472.

[20]Lopes MB，Araújo LQ，Passos MT，Nishida SK，et al.Estimation of glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin C in octogenarians and nonagenarians[J].BMC Nephrol，2013，2(14)：265.

[21]Feng JF，Qiu L，Zhang L，et al.Multicenter study of creatinineand/or cystatin C-based equations for estimation of glomerular filtration rates in Chinese patients with chronic kidney disease[J]. PLoS One，2013，8(3)：e57240.

[22]Franka M，Guarino-Gublera S，Burnierb M，et al.Estimation of glomerular filtration rate in hospitalised patients：are we overestimating renal function?[J].Swiss Med Wkly，2012，142：w13708.

[23]Xie P，Huang JM，Lin HY，et al.CDK-EPI equation may be the most proper formula based on creatinine in determining glomerular filtration rate in Chinese patients with chronic kidney disease[J]. Int Urol Nephrol，2013，45：1057-1064.

[24]Praditpornsilpa K，Townamchai N，Chaiwatanarat T，et al.The need for robust validation for MDRD-based glomerular filtration rate estimation in various CKD populations[J].Nephrol Dial Transplant，2011，26(9)：2780-2785.

[25]Li HX，Xu GB，Wang XJ，et al.Diagnostic accuracy of various glomerular filtration rates estimating equations in patients with chronic kidney disease and diabetes[J].Chinese Medical Journal，2010，123(6)：745-751.

[26]Chudleigh RA，Ollerton RL，Dunseath G，et al.Use of cystatin C-based estimations of glomer ular filtra tion rate in patients with type 2 diabetes[J].Diabetologia，2009，52：1274-1278.

[27]Tidman M，Sjostrom P，Jones I.A comparison of GFR estimating for mulaebasedupons-cystatin C and screatinine and a combination of the two[J].Nephrol Dial Transplant，2008，23：154-160.

[28]MacIsaac RJ，Tsalamandris C，Thomas MC，et al.The accuracy of cystatin C and commonly used creatinine-based methods for detecting moderate and mild chronic kidney disease in diabetes[J]. Journal compilation，Diabetes UK[J].Diabetic Medicine，2007，24：443-448.

[29]Pucci L，Triscornia S，Lucchesi D，et al.Cystatin C and Estimates of Renal Function：Searching for a Better Measure of Kidney Function in Diabetic Patients[J].Clinical Chem，2007，53(3)：480-488.

[30]王宏儒，杜國偉，鮑曉榮.血清胱抑素C在評價慢性腎臟病患者腎小球濾過率中的價值[J].中西醫結合腎病雜志，2010，11(5)：421-423.

[31]邱玲，國秀芝.腎小球濾過率評估方程的研究現狀和面臨的挑戰[J].中華檢驗醫學雜志，2014，37（6）：406-409.

Diagnostic value of evaluating glomerular filtration rate equations in patients with chronic kidney disease：a Meta-anal-ysis

MA Qingguang，LI Huiming，YANG Yeyi，XU Gang.
Departments of Laboratory Medicine，Dachang Hospital in Shanghai，Shanghai 200436，China.

Objective To evaluate eGFR evaluation equation of the diagnostic value of glomerular filtration rate in chronic kidney disease by using the Meta analysis method.Methods We comprehensibly searched databases including The Cochrane Library(Issue 1，2015)，MEDLINE，PubMed，EMbase，CBM，CNKI，WanFang Data from inception to June 2016，collected studies about the diagnostic value of evaluating glomerular filtration rate equations in Patients with chronic kidney disease.Two researchers independently screened the literature，extracted data，and evaluated the quality of the research by inclusion and exclusion criteria.And then meta analysis was carried out by using RevMan 5.2 software and Meta-Disc software.Results A total of 22 studies were selected finally，6348 cases of CKD patients were enrolled in this study.Meta analysis results show that，the different eGFR estimation equation and the reference method rGFR the determination results have good correlation，GFR value of CysCGFR equation is lower than that of reference method[MD=-2.59，95%CI(-5.22，0.04)，P=0.05].GFR value has no significant difference between the CKD-EPI(Cr-GFR)and the reference method[MD=-0.49，95%CI(-1.22，2.20)，P=0.57].GFR value has no significant difference between the MDRD equation and the reference method[MD=--3.68，95%CI(-9.87，2.51)，P=0.24].GFR value of C-G equation is higher than that of reference method[MD=2.20，95%CI(0.47，3.93)，P=0.01].GFR value of CKD-EPI(Cr-CysC)equation is lower than that of reference method[MD=-3.95，95%CI(-5.79，-2.10)，P＜0.0001].From the analysis of MDRD equation subgroup we can know that，GFR60-89ml/min，GFR30-59ml/min，CKD staging GFR the actual assessment of the effect is the best，GFR＞90ml/min，has a high value area of underestimated phenomenon.Conclusion The eGFR equation and the reference method for the determination of rGFR have good correlation.The average level of GFR has no difference between eGFR estimating equation CKD-EPI(Cr-GFR)，MDRD and the reference method,however，the level of eGFR has a bias in different CKD stages.Given the not unified evaluation parameters and large heterogeneous of the eGFR equation，we still need to further verify.

∶Chronic kidney disease(CKD)；Glomerular filtration rate（GFR）；Creatinine(Cr)；Cystatin C(CysC)

R446.11+2，R692.5

A

1674-1129(2017)03-0324-06

10.3969/j.issn.1674-1129.2017.03.010

2016-11-15；

2017-02-14)

上海寶山區科委課題，編號：12-E-5

馬清光，男，1966年生，醫學碩士，主任醫師，醫學檢驗專業，從事循證檢驗醫學研究。