氯化膽堿-氯化亞銅在水相中催化炔與疊氮的環加成反應

趙先亮，祝 巨，楊科芳

（1.浙江科技學院 生物化學與工程/輕工學院，浙江 杭州 310023；

2.杭州師范大學 有機硅化學及材料技術教育部重點實驗室，浙江 杭州 311121）

氯化膽堿-氯化亞銅在水相中催化炔與疊氮的環加成反應

趙先亮1，祝 巨1，楊科芳2

（1.浙江科技學院 生物化學與工程/輕工學院，浙江 杭州 310023；

2.杭州師范大學 有機硅化學及材料技術教育部重點實驗室，浙江 杭州 311121）

采用氯化膽堿（ChCl）與CuCl加熱制備ChCl-CuCl離子液體，并將所制離子液體作為一類高效催化劑用于水相中炔與疊氮的環加成反應得到1，2，3-三唑。實驗結果表明，與ChCl-CuCl離子液體催化劑相比，沒有形成離子液體的CuCl/ChCl的活性較差；該反應具有寬廣的底物實用性，可用于芳香和雜環炔烴，產物的收率為91%～95%；與帶有吸電子基團的炔烴相比，帶有給電子基團的炔烴具有更好的反應活性；在反應研究的基礎上，提出了相應的反應機理；ChCl作為配體和相轉移催化劑可以有效地穩定和提高Cu（Ⅰ）的催化活性。

Huisgen環加成；1，3偶極反應；三唑；離子液體；氯化膽堿；炔

炔與疊氮的Huisgen環加成反應是一類1，3偶極環加成反應，用于1，2，3-三唑的合成［1］。該反應被廣泛用于藥物、農藥、染料、光穩定劑，影像材料及生物化學領域［2-3］。自2001年Sharpless提出點擊化學的概念后，Cu催化該反應被廣泛研究［4］。Cu催化該反應具有很高的區域選擇性，主要得到1，4取代的產物［5-6］；但該類催化劑也存在一些問題，如熱穩定性差以及炔自身發生耦合反應等問題［7-8］。因此，發展更為有效的催化劑成為研究熱點。目前，Cu催化炔與疊氮的環加成反應主要是多組分反應體系，如原位還原Cu（Ⅱ）鹽、Cu（0）氧化［9-11］，以及為了解決Cu鹽的穩定性問題而加入氮膦配體等［12-13］。近年來，一系列Cu鹽的異相催化劑被用于該反應［14-17］，這些催化劑雖然催化效率較高，但存在配體價格高、制備困難等缺點。

離子液體尤其是Lewis酸離子液體被廣泛用于有機合成反應［18-19］。Lewis酸離子液體由季銨鹽和Lewis酸制備得到，季銨鹽可提高Lewis酸的催化活性［20-21］。氯化膽堿（ChCl）被用于合成價格便宜且對水穩定的離子液體（如ChCl-ZnCl2，ChCl-FeCl3，ChCl-SnCl2，ChCl-CuCl2等），這些Lewis酸離子液體可用于Diels-Alder，Fischer Indole反應等［22-24］。

本工作主要利用ChCl-CuCl離子液體作為高效的異相催化劑，催化水相中的炔與疊氮的Huisgen環加成反應。

1 實驗部分

合成1，4-取代-1，2，3-三唑的典型步驟：將芐基疊氮（133.0 mg，1.0 mmol）、苯乙炔（102.0 mg，1.0 mmol）、（ChCl）1（CuCl）2放于試管中在室溫條件下攪拌。反應進程通過TLC監測。反應結束后，用二氯甲烷（CH2Cl2）萃取2次（每次10.0 mL）。萃取液水洗后用無水MgSO4干燥。旋除溶劑后用柱層析分離（乙酸乙酯與石油醚體積比為1∶10），得到白色固體1，4-取代-1，2，3-三唑（0.221 g，產率94%）。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）：化學位移δ = 7.69～7.77（m，3H，aromatic），7.27～7.39（m，8H，aromatic），5.56（s，2H，CH2）。

13C NMR（100.6 MHz，CDCl3）：δ = 134.5，133.8，129.2，129.1，128.9，128.1，126.9，54.3。

2 結果與討論

2.1 催化劑對反應的影響

將ChCl與CuCl按摩爾比為1∶1或1∶2混勻后加熱到120 ℃，10 min后成黏稠的棕黃色液體，即為ChCl-CuCl離子液體。由于ChCl的穩定作用，因此避免了Cu（Ⅰ）被氧化。ChCl-CuCl的羥基吸收峰與ChCl的吸收峰相比略微向高頻移動，說明ChCl和CuCl之間有明顯的相互作用。

首先，研究了不同配比的催化劑的活性。選擇環境友好的水作為溶劑，使反應體系更為綠色。芐基疊氮和苯乙炔作為模型反應被用于（ChCl）m（CuCl）n的活性驗證，反應進程可通過肉眼觀察到產物在水相中形成固體析出，芐基疊氮與苯乙炔反應制備1-芐基-4-苯基-1，2，3-三唑的反應見式（1）。

催化劑對芐基疊氮與苯乙炔反應的影響結果見表1。

表1 催化劑對芐基疊氮與苯乙炔反應的影響Table 1 Effects of catalysts on the reaction of benzylazide with phenyacetylene

從表1可以看出，催化劑摩爾分數為5%時，（ChCl）1（CuCl）2的活性明顯高于（ChCl）1（CuCl）1。若將CuCl/ChCl（CuCl/ChCl：直接混合，未加熱形成離子液體）作為催化劑，即使延長反應時間到12.00 h，產物的產率也僅為20%，沒有得到苯乙炔的偶聯反應產物。從表1還可以看出，（ChCl）1（CuCl）2摩爾分數為5%時，反應時間為15 min時，產物產率可達94%；（ChCl）1（CuCl）2摩爾分數為1%時，即使反應12.00 h，產物產率也僅為72%，催化劑摩爾分數增加到10%，產物產率也沒有提高。

2.2 劑對反應的影響

室溫條件下，以摩爾分數為5%的（ChCl）1·（CuCl）2為催化劑，溶劑對芐基疊氮與苯乙炔反應的影響見表2。

表2 溶劑對芐基疊氮與苯乙炔反應的影響Table 2 Effect of solvents on the reaction of benzylazide with phenyacetylene

圖1 疊氮與炔反應的底物適應性Fig.1 Substrate scope of the reaction with various azides and alkynes. Reaction conditions：azide 1 mmol，alkynes 1 mmol，(ChCl)1(CuCl)2mole fraction 5%，H2O 1 mL，room temperature. a) (ChCl)1(CuCl)2as catalyst；b) (ChCl)1(CuI)2as catalyst.

從表2可以看出，在大部分有機溶劑中反應活性很低，如三氯甲烷（CHCl3）、四氫呋喃（THF）、乙腈（CH3CN）、甲苯和CH2Cl2；在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，反應順利進行，產物產率為89%，但需要反應3.00 h；而以水作為溶劑優于其他有機溶劑，反應15 min，產物產率達94%。

2.3 環加成反應底物擴展

在優化的實驗條件基礎上，以摩爾分數為5%的（ChCl）1（CuCl）2為催化劑，水為溶劑，室溫條件下，多種炔烴與疊氮在水相中的反應見式（2）。

多種炔烴與疊氮在水相中反應的底物適應性（即反應物的適用范圍）見圖1。

從圖1可以看出，苯乙炔和給電子芳香炔烴都得到很好的反應結果，但缺電子芳香炔在同樣的反應條件下反應1.00 h，也沒有得到相應的1，2，3-三唑產物，反應時間達15.00 h才能得到較好的產率。經實驗，當反應溫度提高到50℃時，反應速率沒有明顯的加快。催化劑在給電子芳香炔和吸電子芳香炔中顯示出明顯選擇性。當使用摩爾分數為5%的（ChCl）1（CuI）2催化吸電子芳香炔反應，反應3.00 h后可以得到產率為93%的產物3d。雜環炔烴（如2-噻吩乙炔）在40 min內可得到92%的產物。相比于給電子芳香炔，脂肪炔反應時間更長，但反應也在2.00 h內完成。

將反應后分離得到的催化劑再次用來催化苯乙炔與芐基疊氮反應，24.00 h后只得到23%的環加成產物，說明CuCl和ChCl之間的相互作用被破壞，降低了催化劑的活性。

根據實驗結果，本課題組認為，親核加成是反應速率的決定步驟。（ChCl）1（CuCl）2作為催化劑催化該反應的機理見圖2。從圖2可以看出，（ChCl）1（CuCl）2（Ⅰ）首先與炔反應形成Cu-炔中間體（Ⅱ），這一過程伴隨著炔氫的緩慢脫除。Cu-炔中間體（Ⅱ）與芐基疊氮作用形成新的中間體（Ⅲ）。疊氮進一步環化、消除得到三唑產物，反應過程中ChCl起到穩定和分散Cu（Ⅰ）的作用。在形成三唑產物的同時，消除產生的CuCl再一次與ChCl形成ChCl-CuCl離子液體。然而，ChCl正離子只是部分形成ChCl-CuCl用于再次催化該反應。ChCl-CuCl形成不完全，使催化劑活性下降，說明催化劑的重復利用性有待提高。

圖2 (ChCl)1(CuCl)2催化合成1，2，3-三唑反應機理Fig.2 Reaction mechanism for the synthesis of 1，2，3-triazole in presence of (ChCl)1(CuCl)2as catalyst.Ⅳ-Ⅴ：reaction intermediate.

3 結論

1）（ChCl）1（CuCl）2作為一種新型有效的催化劑，可用于水相中的炔與芐基疊氮的環加成反應。

2）（ChCl）1（CuCl）2中的ChCl提高了CuCl的催化活性。除了缺電子芳香炔烴的反應速率較慢，其他反應都能較快地完成，而且催化劑展現出優異的選擇性。

［1］ Huisgen R. 1，3-Dipolare cycloadditionen rückschau und ausblick［J］.Angew Chem，1963，75（13）：604-637.

［2］ Iha R K，Wooley K L，Nystrom A M，et al. Applications of orthogonal “click” chemistries in the synthesis of functional soft materials［J］.Chem Rev，2009，109（11）：5620-5686.

［3］ Kempe K，Krieg A，Becer C R，et al. “Clicking” on/withpolymers：A rapidly expanding field for the straightforward preparation of novel macromolecular architectures［J］.Chem Soc Rev，2012，41（1）：176-191.

［4］ Kolb H C，Finn M G，Sharpless K B. Click chemistry：Diverse chemical function from a few good reactions［J］.Angew Chem，Int Ed，2001，40（11）：2004-2021.

［5］ Pachón L D，van Maarseveen J H，Rothenberg G. Click chemistry：Copper clusters catalyse the cycloaddition of azides with terminal alkynes［J］.Adv Synth Catal，2005，347（6）：811-815.

［6］ Raut D，Wankhede K，Vaidya V，et al. Salunkhe，copper nanoparticles in ionic liquids：Recyclable and efficient catalytic system for 1，3-dipolar cycloaddition reaction［J］.Catal Commun，2009，10（8）：1240-1243

［7］ Aucagne V，Leigh D A. Chemoselective formation of successive triazole linkages in one pot：“Click-click” chemistry［J］. Org Lett，2006，8（20）：4505-4507.

［8］ Siemsen P，Livingston R C，Diederich F. Acetylenic coupling：A powerful tool in molecular construction［J］.Angew Chem Int Ed. 2000，39（15）：2632-2657.

［9］ Sarkar A，Mukherjee T，Kapoor S. PVP-stabilized copper nanoparticles：A reusable catalyst for “click” reaction between terminal alkynes and azides in nonaqueous solvents［J］.J Phys Chem C，2008，112（9）：3334-3340.

［10］ Quader S，Boyd S E，Jenkins I D，et al. Multisite modification of neomycin B：Combined mitsunobu and click chemistry approach［J］.J Org Chem，2007，72（6）：1962-197.

［11］ Kim J Y，Park J C，Kang H，et al. CuO hollow nanostructures catalyze［3+2］cycloaddition of azides with terminal alkynes［J］.Chem Commun，2010，46（3）：439-441.

［12］ Marra A，Vecchi A，Chiappe C，et al. Validation of the copper（Ⅰ）-catalyzed azide-alkyne coupling in ionic liquids. Synthesis of a triazole-linked C-disaccharide as a case study［J］.J Org Chem，2008，73（6）：2458-2461.

［13］ Sau S C，Roy S R，Sen T K，et al. An abnormal N-heterocyclic carbene-copper（Ⅰ） complex in click chemistry［J］.Adv Synth Catal，2013，355（14/15）：2982-2991

［14］ Chassaing S，Kumarraja M，Sido A S S，et al. Click chemistry in CuI-zeolites：The Huisgen［3+2］-cycloaddition［J］.Org Lett，2007，9（5）：883-886.

［15］ Girard C，Onen E，Aufort M，et al. Reusable polymer-supported catalyst for the［3+2］Huisgen cycloaddition in automation protocols［J］.Org Lett，2006，8（8）：1689-1692.

［16］ Lipshutz B，Taft B R. Heterogeneous copper-in-charcoalcatalyzed click chemistry［J］.Angew Chem，Int Ed，2006，45（48）：8235-8238.

［17］ Baig R B N S，Varma R S. A highly active magnetically recoverable nano ferrite-glutathione-copper （nano-FGT-Cu） catalyst for Huisgen 1，3-dipolar cycloadditions［J］.Green Chem，2012，14（3）：625-632.

［18］ Estager J，Oliferenko A A，Seddon K R，et al. Chlorometallate（Ⅲ） ionic liquids as Lewis acidic catalysts—A quantitative study of acceptor properties［J］.Dalton Trans，2010，39（47）：11375-11382

［19］ Rahim H，Farnoush M，Reyhaneh R. Lewis acidic （choline chloride.3ZnCl2） ionic liquid：A green and recyclable catalyst for the one-pot synthesis of 4-（（3-indolyl）（aryl）methyl）-N，N-dimethylanilines under solvent-free conditions［J］.J Chem Sci，2013，125（5）：1009-1013.

［20］ Hajipour A R，Nazemzadeh S H，Mohammadsaleh F. Choline chloride/CuCl as an effective homogeneous catalyst for palladium-free sonogashira cross-coupling reactions［J］.Tetrahedron Lett，2014，55（3）：654-656.

［21］ Zhao Xianliang，Liu Li，Chen Yongjun，et al. Direct synthesis of tetrahydropyrans via one-pot Babier-Prins cyclization of allylbromide with carbonyl compounds promoted by RTILs BPyX/SnX′2or BBIMBr/SnBr2［J］.Tetrahedron 2006，62（29）：7113-7120

［22］ Abbott A P，Capper G，Davies D L，et al. Tambyrajah，quaternary ammonium zinc- or tin-containing ionic liquids：Water insensitive，recyclable catalysts for Diels-Alder reaction［J］.Green Chem，2002，4（1）：24-26.

［23］ Morales R C，Tambyrajah V，Jenkins P R，et al. The regiospecific Fischer indole reaction in choline chloride. 2ZnCl2with product isolation by direct sublimation from the ionic liquid［J］.Chem Commun，2004，35（19）：158-159.

［24］ Duan Zhiying，Gu Yanlong，Deng Youquan. Green and moisture-stable Lewis acidic ionic liquids （choline chloride·xZnCl2） catalyzed protection of carbonyls at room temperature under solvent-free condition［J］.Catal Commmun，2006，7（9）：651-656.

（編輯 王 萍）

Choline chloride-(CuCl)2as an effective，highly selective catalyst for azide-alkyne cycloaddition in water

Zhao Xianliang1，Zhu Ju1，Yang Kefang2
（1.School of Biological and Chemical Engineering/School of Light Industry，Zhejiang University of Science and Technology，Hangzhou Zhejiang 310023，China；2. Key Laboratory of Organosilicon Chemistry and Material Technology of Ministry of Education，Hangzhou Normal University，Hangzhou Zhejiang 311121，China）

Choline chloride(ChCl)-(CuCl)2has been employed as an effective，highly selective catalyst in an alkyne-azide cycloaddition reaction in water to afford substituted 1，2，3-triazoles. This method is applicable to a wide range of alkynes，including aromatic and heterocyclic substrates. Choline chloride，as an effective ligand and a quaternary ammonium salt，showed an efficient stabilizing and promoting effect on the Cu(I) catalytic species during the reaction.

Huisgen cycloaddition；1，3-dipolar reaction；triazole；ionic liquid；choline chloride；alkyne

1000-8144（2017）06-0767-05

TQ 252.6

A

10.3969/j.issn.1000-8144.2017.06.019

2016-11-25；［修改稿日期］2016-04-27。

趙先亮（1978—），男，山東省寧陽縣人，博士，電郵 xlzhao@iccas.ac.cn。聯系人：楊科芳，電郵 kfyang@hznu.edu.cn。

國家自然科學基金項目（21302168）；浙江省分析測試公益項目（2014C37063）。