中藥大黃經鼻空腸管和經鼻胃管輔助治療重癥急性胰腺炎療效的Meta分析

周璇 黃玲芳 朱思悅 李建萍

·論著·

中藥大黃經鼻空腸管和經鼻胃管輔助治療重癥急性胰腺炎療效的Meta分析

周璇 黃玲芳 朱思悅 李建萍

目的 通過Meta分析評價中藥大黃經鼻空腸管(NJ)和經鼻胃管(NG)兩種途徑輔助治療重癥急性胰腺炎(SAP)的效果。方法 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Science Citation Index Expanded-SCIE、EBSCO-CINAHL Complete、中國生物醫學文獻庫服務系統-SinoMed、重慶維普科技期刊數據庫、萬方期刊全文數據庫發表的有關大黃經NJ和經NG輔助治療SAP效果的隨機對照試驗(RCT)。由2名研究人員按照入選標準獨立篩選文獻并提取研究結果資料，采用澳大利亞JBI循證衛生保健中心(2008)對RCT的評價原則進行文獻質量評價，采用RevMan5.3軟件對文獻結果進行Meta分析。結果 共納入11篇RCT，所有文獻的質量評估均為B級。治療后與NG組比較，NJ組的APACHE-Ⅱ評分顯著下降，淀粉酶活性、CRP水平恢復正常及IL-1、IL-6下降均顯著加快，腸功能恢復及腹痛緩解時間顯著縮短，差異均具有統計學意義(P值均<0.01)；但兩組的并發癥發生率、病死率、腸功能衰竭發生率、中轉手術率和治愈率的差異均無統計學意義。結論 中藥大黃經NJ灌注輔助治療SAP能迅速緩解患者腹痛，加速腸功能的恢復，減輕炎性反應，效果顯著優于經NG灌注治療。

胰腺炎，急性壞死性； 大黃屬； 鼻空腸管； 鼻胃管； Meta分析

【Kew words】 Pancreatitis, acute necrotizing; Rheum; Nasojejunal tube; Nasogastric tube; Meta-analysis

Fund program:Research Foundation of Shanghai Nursing Association (2015M5-B04)

重癥急性胰腺炎(SAP)是臨床常見的消化系疾病，常導致全身炎癥反應綜合征(SIRS)和多器官功能衰竭(MOF)，具有較高的發病率和病死率[1]，嚴重危害人類生命健康。中藥大黃能顯著縮短SAP患者腹痛、腹脹持續時間，降低患者并發癥的發生率，提高生存率[2]。目前大黃應用的途徑有經鼻空腸管(nasojejunal tube, NJ)和經鼻胃管(nasogastric tube, NG)灌注兩種方法，但由于臨床治療性研究的方法學應用不夠規范，且樣本量較小，在一定程度上影響了研究結論的真實性和可重復性。因此，本研究采用Meta分析方法系統評價中藥大黃經NJ和經NG兩種途徑輔助治療SAP的隨機對照試驗(randomized control trial, RCT)結果，以期明確兩種給藥途徑的療效，為臨床治療提供參考依據。

資料和方法

一、文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Science Citation Index Expanded-SCIE、EBSCO-CINAHL Complete、中國生物醫學文獻庫服務系統(SinoMed)、重慶維普科技期刊數據庫、萬方期刊全文數據庫等，檢索年限從建庫起至2016年10月。中文檢索詞為“胰腺炎”、“大黃”和“鼻空腸”，“胰腺炎”、“大黃”和“胃管”；“胰腺炎”、“大黃”和“途徑”；英文檢索詞為“acute pancreatitis”和“Rheum officinale” ，“Chinese rhubarb” ，“pieplant” ，“Chinese medicine”，“emodin”。 納入標準：(1)RCT研究；(2)SAP診斷符合我國制定的指南標準[3-5]，受試者性別、民族不限，年齡>14歲；(3)研究方法包括經NJ和經NG兩種途徑灌注大黃，且兩組例數明確，性別、年齡、病情等基線資料具有可比性；(4)有結局指標。排除標準：(1)非RCT的研究；(2)動物實驗研究；(3)灌注的中藥除了大黃還有其他成分；(4)無法獲得全文的文獻；(5)重復發表的文獻。由2名研究者獨立閱讀文獻題目和摘要，根據納入與排除標準進行取舍。如果符合納入標準，則進一步查找并閱讀全文，再通過“滾雪球”的方式，追查納入文獻所附的參考文獻。2名研究者提取的文獻存在爭議，則征詢本研究第三作者或專家來解決。

二、文獻資料的提取

提取的資料內容有納入研究的基本信息，資料收集時間，研究方法，樣本例數，大黃的給入途徑和數量，干預的持續時間，結局指標，研究結果等。若一篇文獻中涉及多組RCT，則只提取與本次研究相關的數據；若一篇研究中存在多組具有可比性的RCT，則分別提取相應數據。結局指標包括(1)APACHE-Ⅱ評分；(2)Balthazar CT評分；(3)C反應蛋白(CRP)降至正常時間；(4)淀粉酶降至正常時間；(5)排便時間；(6)腸鳴音恢復時間；(7)腹痛緩解時間；(8)并發癥發生率；(9)病死率；(10)血IL-6水平、(11)IL-8水平、(12)IL-10水平、(13)IL-1水平；(14)血TNF-α水平；(15住院時間；(16)腸功能衰竭發生率；(17)中轉手術率；(18)臨床療效；(19)細菌內毒素水平；(20)ICU停留時間。

三、文獻質量評價

采用澳大利亞JBI循證衛生保健中心(2008)對RCT的評價原則進行質量評價[6]，共有10條評價項目。評價者對每條項目做出A(完全做到)、B(做到，但做的不夠好)、C(未做到)、D(不適用)4個等級的判斷。在獨立完成評價后，2位研究者就評價結果進行討論并達成共識，若有分歧，則征詢本研究的第三作者。

四、統計學分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。文獻間的異質性采用I2統計量進行檢驗。當P≥0.1、I2≤50%時，認為無異質性，運用固定效應模型分析；當P<0.1、I2>50%時，存在異質性，采用隨機效應模型分析；若無法判斷異質性來源，則采用描述性分析。對于連續性變量數據采用加權均數差(MD)分析，并計算95%可信區間(95%CI)，合并效應量Z采用U檢驗[6]。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、納入文獻

在SinoMed、重慶維普科技期刊數據庫、萬方期刊全文數據庫分別檢索到中文文獻232、96、252篇，在Cochrane Library、PubMed、Embase、Science Citation Index Expanded-SCIE、EBSCO-CINAHL Complete分別檢索到英文文獻1、327、106、9、1篇，共計1024篇文獻。去除重復文獻62篇，經閱讀文題和摘要排除文獻944篇(主題不符485篇，設計不符260篇，試驗對象不符199篇)，無法獲得2篇，剩余16篇文獻，再通過閱讀全文，排除5篇文獻(2篇主題不符，1篇干預措施不符，2篇重復發表)，最終納入文獻11篇，均為中文文獻(表1)。

二、納入文獻質量評價

11篇文獻均未提及是否采用分配隱藏和盲法，但考慮到大部分結局指標的客觀性，盲法評價原則不適應。11篇文獻數據完整，研究措施較一致，測評指標一致性較好，測評方法可行度較高，質量等級均為B級，可以提取原始數據。1篇文獻統計學方法存在錯誤[12]，但其研究方法學質量較好，不影響文獻質量(表2)。

表1 納入文獻基本情況

表2 納入文獻質量評價表

三、Meta分析結果

1．APACHE-Ⅱ評分：5篇研究涉及APACHE-Ⅱ評分，各項研究間無異質性(P=0.46，I2=0)。NJ組共128例，NG組共121例，固定效應模型分析結果提示NJ組患者APACHE-Ⅱ分值較NG組低，差異有統計學意義(Z=2.75，MD=-0.38，95%CI=-0.66～-0.11，P=0.006，圖1)。

2．Balthazar CT評分：5篇文獻涉及Balthazar CT評分，各項研究間存在異質性(P=0.005，I2=73%)。NJ組共128例，NG組共121例，隨機效應模型分析結果顯示NJ和NG組患者的Balthazar CT評分的差異無統計學意義(Z=0.19，MD=-0.03，95%CI=-0.26～-0.31，P=0.85，圖2)。

3．CRP恢復時間：6篇文獻涉及CRP恢復時間，各項研究間無異質性(P=0.41，I2=2%)。NJ組155例，NG組148例，NJ組較NG組的CRP恢復正?？s短，兩組差異有統計學意義(Z=6.21，MD=-1.04，95%CI=-1.37～-0.71，P<0.001，圖3)。

圖1 NJ組與NG組APACHE-Ⅱ評分比較的森林圖

圖2 NJ組與NG組Balthazar CT 評分比較的森林圖

圖3 NJ組與NG組CRP恢復時間比較的森林圖

4．淀粉酶恢復正常時間：6篇文獻提及淀粉酶恢復正常時間，各項研究間無異質性(P=0.52，I2=0%)。NJ組155例，NG組148例，NJ組較NG組淀粉酶恢復正常縮短，差異有統計學意義(Z=7.78，MD=-1.21，95%CI=-1.52～-0.91，P<0.001，圖4)。

5．腸功能恢復時間：7篇文獻報告了腸功能恢復時間，其中5篇以聽到腸鳴音為腸功能恢復標志，4篇以自主排便恢復標志。以聽到腸鳴音的5項研究間有異質性(P=0.007，I2=72%)，NJ組107例，NG組97例，NJ組較NG組腸功能恢復時間縮短，差異有統計學意義(Z=4.68，MD=-1.81，95%CI=-2.57～-1.05，P<0.001，圖5)。以自主排便的6項研究間無異質性(P<0.00001，I2=89%)，NJ組95例，NG組91例，NJ 組較NG組腸功能恢復時間縮短，差異有統計學意義(Z=4.85，MD=-1.01，95%CI=-1.42～-0.60，P<0.001，圖5)。

圖4 NJ組與NG組淀粉酶恢復正常時間比較的森林圖

圖5 NJ組與NG組腸功能恢復時間比較的森林圖

6．腹痛緩解時間：6篇文獻提及腹痛緩解時間，各項研究存在異質性(P=0.003，I2=68%)，NJ組150例，NG組142例，NJ組較NG組腹痛緩解時間縮短，差異有統計學意義(Z=5.23，MD=-0.71，95%CI=-0.98～-0.44，P<0.001，圖6)。

7．血IL-6水平：6篇文獻檢測血IL-6的水平，各項研究間無異質性(P=0.21，I2=27%)，NJ組129例，NG組126例，NJ組血IL-6水平顯著低于NG組，差異有統計學意義(Z=6.08，MD=-6.51，95%CI=-8.61～-4.41，P<0.001，圖7)。

8．血IL-1水平：5篇文獻檢測血IL-1水平，各項研究間無異質性(P=0.69，I2=0%)，NJ組108例，NG組106例，NJ組血IL-1水平顯著低于NG組，差異有統計學意義(Z=5.26，MD=-6.89，95%CI=-9.46～-4.32，P<0.001，圖8)。

四、描述性分析

1．并發癥和病死率：3篇文獻[14-15,17]提及并發癥發生率和病死率的NJ組發生并發癥的例數分別為2/20、13/39、2/21，NG組分別為8/18、12/38、7/21；NJ組病死例數分別為1/20、10/39、2/21，NG組分別為3/18、10/38、2/21，差異均無統計學意義。

2．血TNF-α水平、細菌內毒素水平、住院時間：各有3篇文獻提及血TNF-α水平、細菌內毒素水平、住院時間。治療7 d后，NJ組血TNF-α水平較NG組顯著下降[8-9，12]，NJ組細菌內毒素水平較NG組顯著降低[12-13,15]。NJ組患者平均住院日較NG組顯著縮短[7,10,16]，差異均有統計學意義(P值均<0.05)。

圖6 NJ組與NG組腹痛緩解時間比較的森林圖

圖7 NJ組與NG組血IL-6水平比較的森林圖

圖8 NJ組與NG組IL-1水平比較的森林圖

3．血IL-8、IL-10水平以及入住ICU時間：分別有1篇文獻提及血IL-8、IL-10水平和入住ICU時間。NJ組血IL-8、IL-10水平較NG組顯著下降[8]，入住ICU時間較NG組顯著縮短[14]，差異均有統計學意義(P值均<0.05)。

4．腸功能衰竭發生率、中轉手術率和治愈率： 1篇文獻[11]提及腸功能衰竭發生率、中轉手術率和治愈率，兩組間差異無統計學意義。

五、發表偏倚分析

腸功能恢復時間納入分析的文獻>10篇，故采用漏斗圖檢驗發表偏倚(圖9)，因小樣本陰性結果較多，存在一定的發表偏倚。其他結局指標納入分析的文獻<10篇，未做漏斗圖。

圖9 腸功能恢復時間漏斗圖

討 論

大黃含有抗炎成分，常被用來治療SAP時的SIRS[19]，可以改善SAP患者的預后[20-22]。本次系統評價通過文獻回顧，以明確經NJ和NG兩種途徑灌注大黃輔助治療SAP的效果。

本次系統評價共納入11篇隨機對照試驗，主要結局指標中除Balthazar CT評分經NJ和經NG灌注大黃的輔助治療SAP的效果差異無統計學意義外，其他幾項結局指標(APACHE-Ⅱ評分、CRP恢復時間、淀粉酶恢復正常時間、腸道功能恢復時間、腹痛消除時間、IL-6和IL-1水平)均顯示兩組的差異有統計學意義，經NJ灌注的效果要優于經NG灌注的效果。次要結局指標中，并發癥、病死率、腸功能衰竭率、中轉手術率和治愈率原始研究中顯示兩組的效果差異無統計學意義，但TNF-α、住院時間、細菌內毒素、IL-8、IL-10以及ICU停留時間等結局指標，原始文獻顯示兩組的效果差異有統計學意義，經NJ灌注的效果優于經NG灌注的效果。

本Meta分析存在以下局限：(1)納入的11篇RCT在方法學質量上存在一些共性問題，如多數文章都是簡單地提到“隨機”，但未詳細闡述“隨機”的過程，所以無法判斷作者是否真正做到了“隨機”，文獻也均未報告分配隱藏。(2)由于中藥大黃在國內應用較多，而在國外還未應用到臨床，基本上還處于動物實驗階段，所以，在國外文獻中未找到高質量的RCT，納入的研究全部為中文文獻。(3)盡管納入11篇文獻，但具有相同結局指標(CRP恢復時間和淀粉酶恢復時間)的只有6篇文獻的8組試驗，NJ組155例，NG組148例，樣本例數相對較小，效應量可能被夸大或者縮小。建議今后開展更嚴謹的、樣本例數更大的多中心隨機對照試驗。

[1] Tomkotter L, Erbes J, Trepte C, et al. The effects of pancreatic microcirculatory disturbances on histopathologic tissue damage and the outcome in severe acute pancreatitis. Pancreas, 2016,45(2):248-253.

[2] 盛穎玥, 鄒曉平,于成功,等. 中藥大黃輔助治療重癥急性胰腺炎的系統評價[J]. 世界華人消化雜志,2010, 18(7): 730-735.

[3] 中華醫學會消化病學分會胰腺疾病學組.中國急性胰腺炎診治指南(草案)[J].中華內科雜志,2004,43(3):236-238.

[4] 中華醫學會外科學分會胰腺外科學組.重癥急性胰腺炎診療指南[J].中華外科雜志,2007,45(11):727-729.

[5] 中華醫學會消化病學分會胰腺病學組.重癥急性胰腺炎內科規范治療建議[J].中華消化雜志,2009,9(2):75-78.

[6] 胡雁.循證護理學[M].北京:人民衛生出版社, 2012:1-351.

[7] 鄭世華,仝巧云,朱宗耀,等. 3種途徑注入大黃治療重癥急性胰腺炎療效觀察[J].中國中西醫結合急救雜志,2010,17(4):212-213.DOI:10.3969/j.issn.1008-9691.2010.04.007.

[8] 黃慧峰,彭玄杰.不同劑量及給藥途徑的大黃在輔助治療重癥急性胰腺炎中的作用及對腸道功能恢復的影響[J].中華中醫藥學刊2014,32(3): 691-693. DOI:10.13193/j.issn.1673-7717.2014.03.084.

[9] 鄭世華,仝巧云,朱宗耀,等.不同途徑注入大黃對重癥急性胰腺炎患者細胞因子的影響研究[J].中國危重病急救醫學,2011,23(7):437-438. DOI:10.3760/cma.j.issn.1003-0603.

[10] 鄧彬,丁巖冰,嚴志剛,等.不同途徑注入大黃治療急性重癥胰腺炎[J].世界華人消化雜志, 2007,15(14):1673-1675.

[11] 李艷蕾.不同途徑注入生大黃輔助治療重癥急性胰腺炎的臨床對照研究[J].中國醫學創新,2014,11(36): 45-46.DOI:10.3969/j.issn.1674-4985.2014.36.018.

[12] 薛云平,溫志立,付唆林.大黃對重癥急性胰腺炎患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6影響的臨床研究[J].臨床和實驗醫學雜志,2010,9(8):566-567.

[13] 梁杏儀,郭廣彬,周定耕.經鼻空腸管注入生大黃治療急性胰腺炎[J].長春中醫藥大學學報,2015(2):367-369.DOI:10.13463/j.cnki.cczyy.2015.02.050.

[14] 李賀,張從雨.經鼻空腸管注入生大黃治療重癥急性胰腺炎的臨床觀察[J].安徽醫學,2013,17(2):295-297.

[15] 馬鵬,余開煥,余佳,等.兩種途徑注入大黃輔助治療重型急性胰腺炎的對比研究[J].海南醫學院學報,2011,17(4):488-490,494.DOI:CNKI:46-1049/R.20110427.1611.025.

[16] 丁勇,楊齊華,王伯軍.生大黃經鼻腸管灌注在急性胰腺炎中的應用價值[J].中華中醫藥學刊,2014,32(11):2785-2787.DOI:10.13193/j,issn.1673-7717.2014.11.068.

[17] 胡明玉,張從雨.生大黃經鼻空腸給藥在重癥急性胰腺炎治療中的作用[J].中國醫藥指南,2011,9(22):14-16.

[18] Zerem E. Treatment of severe acute pancreatitis and its complications[J]. World J Gastroenterol, 2014,14,20(38):13879-13892.DOI: 10.3748/wjg.v20.i38.13879.

[19] Ni Q, Sun K, Chen G, etal. In vitro effects of emodin on peritoneal macrophages that express membrane-bound CD14 protein in a rat model of severe acute pancreatitis/systemic inflammatory response syndrome[J].Mol Med Rep, 2014, 9(1):355-359.DOI: 10.3892/mmr.2013.1771.

[20] 湯小剛,王士浩.生大黃佐治急性重癥胰腺炎的效果及安全性分析[J].中華中醫藥學刊,2014,32(5): 1230-1232.DOI:10.13193/j.issn.1673-7717.2014.05.091.

[21] 劉龍飛,肖帥,龍建武,等.生大黃對SAP患者血胃動素和血管活性腸肽影響的研究[J].中國現代醫學雜志,2013,23(13): 84-87.

(本文編輯：屠振興)

·讀者·作者·編者·

The effect of Chinese Rhubarb by nasojejunal tube and nasogastric tube in assisting the treatment of severe acute pancreatitis: a Meta analysis

ZhouXuan,HuangLingfang,ZhuSiyue,LiJianping.

SchoolofNursing,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China

LiJianping,Email:jerry_lijp@163.com

Objective To assess the effect of Chinese Rhubarb in assisting the treatment of severe acute pancreatitis (SAP) by nasojejunal tube (NJ) and nasogastric tube (NG). Methods Cochrane Library, PubMed, Embase, Science Citation Index Expanded-SCIE, EBSCO-CINAHL Complete, SinoMed, VIP network and Wan Fang net were retrieved systematically and randomized controlled trails (RCT) that involved in Chinese rhubarb assisting the treatment of SAP by NJ and NG were searched. According to eligibility and extraction standards, 2 researchers independently selected relevant literature and extracted the relevant data. The quality of literature was evaluated using criteria published by Australian Evidence-Based Health Care Center (2008). RevMan5.3 software was employed for Meta analysis. Results Eleven RCTs were enrolled and the quality of all the 11 papers was B grade. Compared with NG, NJ had lower score of APACHE-Ⅱ, shorter time of decreased CRP, amylase activity, IL-6 and IL-1, and shorter recovery time of bowel function and abdominal pain, and the differences were statistically significant (P<0.01). However, there were no significant differences between two groups on complication rate, mortality, the rate of bowel function failure, the rate of surgical operation and recovery rate. Conclusions Chinese Rhubarb by NJ irrigation in assisting the treatment of SAP can rapidly alleviate abdominal pain, promote bowel function recovery and reduce inflammatory reaction, which had better efficacy than NG.

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.03.006

200433 上海，第二軍醫大學護理學院(周璇、黃玲芳、朱思悅)；第二軍醫大學長海醫院消化內科(李建萍)

李建萍，Email:jerry_lijp@163.com

上海市護理學會科研基金(2015M5-B04)

2017-01-12)