不同劑量羥考酮預處理對體外循環心臟手術患者血流動力學及圍術期炎性因子的影響

武春銀，王瑞婷，疏樹華

(安徽醫科大學附屬省立醫院,合肥230001)

不同劑量羥考酮預處理對體外循環心臟手術患者血流動力學及圍術期炎性因子的影響

武春銀，王瑞婷，疏樹華

(安徽醫科大學附屬省立醫院,合肥230001)

目的 探討不同劑量羥考酮預處理對體外循環心臟手術患者血液動力學及圍術期血清炎性因子的影響。方法 選擇體外循環下擇期心臟瓣膜置換術患者60例，采用隨機數字表法分為對照組、羥考酮低劑量組、羥考酮高劑量組，每組20例。羥考酮低、高劑量組麻醉誘導前5 min分別靜脈注射0.08、0.12 mg/kg鹽酸羥考酮注射液(5 mL)，對照組靜脈注射等量生理鹽水。各組于預處理前(t1)、體外循環開始即刻(t2)、體外循環結束(t3)、手術結束(t4)、手術后24 h(t5)，檢測收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MAP)、HR等血流動力學指標及血清TNF-α、IL-6、IL-10等炎性因子指標。結果 三組t2時SBP、DBP、MAP、HR均明顯低于t1(P均<0.05)。t2、t3時羥考酮低劑量組SBP、DBP、MAP高于羥考酮高劑量組和對照組(P均<0.05)，且羥考酮高劑量組高于對照組(P均<0.05)。各組t2、t3、t4、t5時血清TNF-α、IL-6、IL-10水平均明顯高于t1(P均<0.05)。t2、t3、t4、t5時，羥考酮低劑量組血清TNF-α、IL-6水平低于羥考酮高劑量組和對照組(P均<0.05)，血清IL-10水平高于羥考酮高劑量組和對照組(P均<0.05)；羥考酮高劑量組血清TNF-α、IL-6水平低于對照組(P均<0.05)，血清IL-10水平高于對照組(P<0.05)。結論 羥考酮預處理有助于維持體外循環心臟手術患者血流動力穩定，緩解全身炎癥狀態，且0.08 mg/kg鹽酸羥考酮預處理效果更好。

體外循環；心臟手術；羥考酮；血流動力學；炎性因子

心肌缺血再灌注損傷是體外循環心臟手術患者最常見的并發癥之一。再灌注損傷誘導的全身炎癥反應可造成嚴重的心肌損害，會對心臟血流動力學與后期心室重構產生影響[1]。鹽酸羥考酮為阿片類生物堿半合成蒂巴因衍生物，多用于止痛及術后鎮痛，具有起效迅速、作用時間適中、 生物利用度高等優點[2]。目前羥考酮用于體外循環心臟手術的研究較少[3]。2015年7月～2016年7月，我們觀察了不同劑量羥考酮預處理對體外循環心臟手術患者血流動力學及圍術期血清炎性因子的影響?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期在安徽醫科大學附屬省立醫院接受擇期心臟瓣膜置換術患者60例，男44例、女16例，年齡(40.14±2.56)歲，體質量(52.12±3.45)kg。納入標準：①術前經心臟超聲診斷為單個瓣膜中重度病變，符合二尖瓣或主動脈瓣膜置換手術指征；②首次接受擇期心臟瓣膜置換術；③術前均未接受糖皮質激素及免疫抑制治療；④術前血生化指標正常；⑤心功能分級Ⅱ、Ⅲ級，ASA分級Ⅱ、Ⅲ級；⑥所有患者手術為同一主任醫師主刀，同一組醫生配合完成。排除合并中樞神經系統疾病及胰島素依賴型糖尿病者，肝、腎、肺功能異常者，凝血功能異常者，妊娠及哺乳期婦女。采用隨機數字表法將患者分為對照組、羥考酮低劑量組、羥考酮高劑量組，每組20例。三組臨床資料具有可比性。本研究經安徽醫科大學附屬省立醫院倫理委員會批準，患者或家屬知情同意。

1.2 麻醉方法 所有患者術前30 min肌注嗎啡0.1 mg/kg、東莨菪堿0.3 mg。入手術室后連接心電監護儀，開放靜脈通路后行麻醉誘導。麻醉誘導前5 min，羥考酮低、高劑量組分別給予0.08、0.12 mg/kg鹽酸羥考酮注射液(5 mL)，對照組給予等量生理鹽水。麻醉誘導采用咪達唑侖0.1～0.2 mg/kg、舒芬太尼1～2 μg/kg、維庫溴銨0.15～0.2 mg/kg、異丙酚1～2 mg/kg，靜脈注射后行氣管內插管機械通氣(潮氣量8～10 mL/kg，頻率10～12次/min)，維持呼氣末CO2分壓30～35 mmHg。經右側頸內靜脈穿刺置管行靜脈補液，監測中心靜脈壓(CVP)。維持麻醉用藥為咪唑安定0.5～0.15 mg/kg、舒芬太尼0.5～1.5 μg/kg、維庫溴銨0.1～0.15 mg/kg。補充乳酸等降低血液黏度，應用血管活性藥物維持血壓。

1.3 體外循環方法 麻醉誘導后行氣管插管機械通氣，常規開胸，靜脈注射肝素3 mg/kg，經升主動脈與上下腔靜脈插管建立體外循環通路，當全血凝固時間>480 s后開始體外循環。采用Stockert Ⅲ體外循環機及變溫水箱、膜式氧合器，溫度(28.56±2.21) ℃，紅細胞壓積(23±4)%，選擇St.Thomas冷晶體停搏液，采用非搏動性單次灌注方式灌注。預充液選擇乳酸林格氏液、膠體液、20%甘露醇、10%氯化鉀、膠體液。晶膠比控制為1.0/0.6～0.8。主動脈阻斷期間，灌注速度2.2～2.4 L/(min·kg)，鼻咽溫29～31 ℃，肛濕27～29 ℃，有創平均動脈壓50～80 mmHg。手術期間維持室溫24 ℃左右。

1.4 相關指標觀察

1.4.1 術中主動脈阻斷時間、體外循環時間及手術時間 手術結束時統計。

1.4.2 血流動力學指標 各組于預處理前(t1)、體外循環開始即刻(t2)、體外循環結束(t3)、手術結束(t4)、手術后24 h(t5)時，采用Philips MT50型監護儀檢測收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MAP)、HR。

1.4.3 血清炎性因子水平 同期采集抗凝靜脈血4 mL，3 000 r/min離心，取上清液，采用日立7600型全自動生化分析儀、ELISA法檢測TNF-α、IL-6、IL-10水平。

2 結果

2.1 各組主動脈阻斷時間、體外循環時間及手術時間比較 三組主動脈阻斷時間、體外循環時間及手術時間比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 三組主動脈阻斷時間、體外循環時間及手術時間

2.2 各組不同時間血流動力學指標變化 與同組t1時比較，各組t2時SBP、DBP、MAP、HR均明顯降低(P均<0.05)。各組t1時SBP、DBP、MAP、HR比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，t2、t3時羥考酮低劑量組SBP、DBP、MAP高于羥考酮高劑量組和對照組(P均<0.05)，且羥考酮高劑量組高于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.3 各組不同時間炎性因子水平比較 與同組t1時比較，各組t2、t3、t4、t5時血清TNF-α、IL-6、IL-10水平均明顯升高(P均<0.05)。各組t1時血清TNF-α、IL-6、IL-10水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；t2、t3、t4、t5時，羥考酮低劑量組血清TNF-α、IL-6水平低于羥考酮高劑量組和對照組(P均<0.05)，血清IL-10高于羥考酮高劑量組和對照組(P均<0.05)，且羥考酮高劑量組血清TNF-α、IL-6水平低于對照組(P均<0.05)，血清IL-10水平高于對照組(P<0.05)。見表3。

3 討論

體外循環下心臟手術是臨床上對機體重要器官影響最大的手術之一。心臟的手術操作、體外循環及麻醉的共同作用可使機體處于較強的應激狀態，從而產生一系列嚴重影響機體重要器官功能的病理生理改變。體外循環開始時，由于灌注方式的改變、麻醉深度的增加、血黏度的下降以及兒茶酚胺濃度稀釋性的降低，均會導致患者出現血壓驟降，而低血壓又可導致冠狀動脈灌注不足，進一步加重心肌缺血、缺氧[4]，加重心、肺等重要器官的損傷。因此，體外循環下心臟手術期間血流動力學平穩，對減輕機體器官損害意義重大。研究表明，體外循環實際上是一個“控制性休克”過程，可導致患者血流動力學波動、全身炎癥反應綜合征等，但其機制尚未完全明確，可能與手術創傷、體外循環中炎性介質與細胞因子等作用有關[5，6]。Lee等[7]研究發現，體外循環開始時、結束時、手術結束時，患者SBP、DBP、MAP等血流動力學指標均會出現較大波動。本研究亦發現，三組體外循環開始后SBP、DBP、MAP、HR均明顯下降，與以往文獻[8，9]報道基本一致。目前，體外循環下心臟手術期間血流動力學指標波動較大已引起廣泛關注，且有許多學者通過不同干預方式嘗試維持體外循環心臟手術期間血流動力學的穩定，但效果尚不令人滿意[10,11]。

表2 三組不同時間血流動力學指標變化

注：與同組t1時比較，*P<0.05；與對照組同時間比較，#P<0.05；與羥考酮低劑量組同時間比較，△P<0.05。

表3 各組不同時間血清點TNF-α、IL-6、IL-10水平比較

注：與同組t1時比較，*P<0.05；與對照組同時間比較，#P<0.05；與羥考酮低劑量組同時間比較，△P<0.05。

鹽酸羥考酮是一種純阿片μ、κ受體激動劑，與阿片μ受體親和力僅為嗎啡的1/10～1/5，主要與白蛋白結合(結合率為40%～45%)，脂溶性低，靜脈注射鹽酸羥考酮起效時間為2～3min，達峰時間為5min，消除半衰期為3.5h[12]，且血藥濃度與藥效作用具有良好的相關性，生物利用度高于60%，較低劑量也能發揮良好的鎮痛效果。目前，有關鹽酸羥考酮的研究主要集中在其術后鎮痛方面，其對體外循環下心臟手術中血流動力學影響的研究甚少。有研究表明，μ受體激動劑可減輕腹部手術過程中的心血管反應，κ受體激動劑可抑制神經傳導纖維的傳導[13，14]。提示鹽酸羥考酮可能對手術過程中機體的心血管系統反應及神經傳導系統反應具有一定影響。本研究三組主動脈阻斷時間、體外循環時間及手術時間無統計學差異，說明不同劑量羥考酮預處理對體外循環和手術時間無明顯影響。本研究結果還顯示，羥考酮預處理后，患者體外循環開始時SBP、DBP、MAP等波動幅度明顯低于對照組，提示給予羥考酮預處理有利于維持體外循環心臟手術期間血流動力學穩定。0.12mg/kg鹽酸羥考酮預處理患者較0.08mg/kg患者血流動力學指標波動幅度大，可能與鹽酸羥考酮劑量增大對神經傳導系統的抑制作用增加有關。

手術創傷炎癥反應的核心是炎癥細胞因子的釋放，體外循環心臟手術所致全身炎癥反應主要由促炎細胞因子(如TNF-α、IL-6)以及抗炎細胞因子(如IL-10)的平衡狀態決定[15]。TNF-α不僅對組織細胞具有損傷作用，還能誘導IL-6等炎癥介質的產生，導致血流動力學紊亂與心肌功能障礙[16]；IL-6是反應組織損傷的敏感性指標，IL-10為一種抗炎細胞因子，具有抑制中心粒細胞聚集與TNF-α、IL-6合成的功能，從而終止炎癥反應。本研究結果顯示，羥考酮預處理組不同時間血清TNF-α、IL-6水平均低于對照組，血清IL-10水平均高于對照組。提示羥考酮預處理有助于減輕體外循環心臟手術患者炎癥反應狀態，其機理可能與羥考酮可降低細胞內cAMP含量、干擾細胞炎性因子的合成與釋放有關[17]。本研究還發現，羥考酮低劑量組血清TNF-α、IL-6水平低于羥考酮高劑量組，血清IL-10水平高于羥考酮高劑量組，這可能與羥考酮低劑量組血流動力學更穩定，從而減輕了對機體的影響有關。

總之，羥考酮預處理有助于維持體外循環心臟手術患者血流動力穩定，緩解全身炎癥狀態，0.08mg/kg鹽酸羥考酮預處理效果更好。由于本研究樣本量較少，且缺乏對不同劑量組不良反應的觀察，結果有待于進一步觀察證實。

[1]Pagowska-KlimekI,SwierzkoAS,MichalskiM,etal.Activationofthelectinpathwayofcomplementbycardiopulmonarybypasscontributestothedevelopmentofsystemicinflammatoryresponsesyndromeafterpaediatriccardiacsurgery[J].ClinExpImmunol, 2016,184(2):257-263.

[2]GikaM,EguchiK,InoueY,etal.Successfulmanagementofapatientwithpainanddyspneafrombonemetastasisandlymphangitiscarcinomatosaaftersurgeryfornon-smallcelllungcancer(NSCLC)inwhomoptimaldosagesoftransdermalfentanylweredeterminedbytitrationwithfentanylinjection,andoxycodonehydrochloride[J].GanToKagakuRyoho, 2010,37(3)：547-550.

[3] 胡建，許建峰，劉耿，等.不同劑量羥考酮術前給藥對全麻腹腔鏡膽囊手術圍拔管期應激反應的影響[J].現代中西醫結合雜志，2016，25(21)：2296-2299.

[4] 謝屹紅，沈社良，錢江，等.右美托咪定對體外循環心臟手術患者術后認知功能障礙發生的影響[J].中華神經醫學雜志，2016，15(4)：391-396.

[5] 方傳奇.全程七氟醚維持麻醉對心臟手術患者體外循環缺血再灌注損傷心肌的影響[J].國際醫藥衛生導報，2016，22(3)：314-316.

[6]VedelAG,HolmgaardF,RasmussenLS,etal.PerfusionPressureCerebralInfarct(PPCI)trial-theimportanceofmeanarterialpressureduringcardiopulmonarybypasstopreventcerebralcomplicationsaftercardiacsurgery:studyprotocolforarandomisedcontrolledtrial[J].Trials, 2016,17(1):247.

[7]LeeT,LeeR.Askthedoctors.Ihavehadbackproblemsfordecades,andIhavebecomequitedependentonoxycodone,regardlessofwhethermybackisactingupornot.NowIamgoingtoneedheartsurgery,butthesurgeonIwassenttowon′toperateunlessIcangetoffthepainpills.Thatseemscruel.Whatishethinking?[J].HarvHeartLett, 2012,23(4):2.

[8] 鄧明彬，萬居易，方易冰.烏司他丁對體外循環心臟手術患者心肌酶譜、炎性狀態的影響[J].海南醫院學報，2016，22(10)：1007-1008，1011.

[9]MatataBM,ScawnN,MorganM,etal.Asingle-centerrandomizedtrialofintraoperativezero-balancedultrafiltrationduringcardiopulmonarybypassforpatientswithimpairedkidneyfunctionundergoingcardiacsurgery[J].JCardiothoracVascAnesth, 2015,29(5):1236-1247.

[10] 趙峰，張雁.不同劑量右美托咪定對體外循環心臟瓣膜置換手術患者心肌損傷及血流動力學的影響[J].中國循證心血管醫學雜志，2016，8(5)：567-570.

[11] 汪芳俊，胡建華，楊霜，等.右美托咪定預充對心臟手術患者體外循環期間血流動力學的影響[J].中國藥房,2017，28(2)：204-208.

[12] 李筱，王謙，徐永成.術畢前靜脈羥考酮對七氟醚吸入麻醉開胸手術患者蘇醒期躁動的預防效果[J].山東醫藥，2016，56(19)：89-91.

[13] 王秋石，崔文瑤，劉妍，等.加巴噴丁聯合羥考酮對胰腺癌引發內臟痛的治療作用[J].寧夏醫科大學學報，2014，36(3)：331-334.

[14] 林高翔，龐宏宣，張文斌，等.依托咪酯、丙泊酚對體外循環心臟直視手術患者血流動力學影響的比較[J].重慶醫學，2011，40(25)：2520-2522.

[15]SchmittKR,FedaravaK,JustusG,etal.Hypothermiaduringcardiopulmonarybypassincreasesneedforinotropicsupportbutdoesnotimpactinflammationinchildrenundergoingsurgicalventricularseptaldefectclosure[J].ArtifOrgans, 2016,40(5):470-479.

[16]SinghNG,NagarajaPS,GopalD,etal.Feasibilityofmeasuringsuperiormesentericarterybloodflowduringcardiacsurgeryunderhypothermiccardiopulmonarybypassusingtransesophagealechocardiography:anobservationalstudy[J].AnnCardAnaesth, 2016,19(3):399-404.

[17] 徐建國.鹽酸羥考酮的藥理學和臨床應用[J].臨床麻醉學雜志，2014，30(5)：511-513.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.20.021

R641

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1002-266X(2017)20-0065-04

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