復方丹參滴丸治療冠心病心絞痛系統評價/Meta分析的方法學質量評價

王秋華 劉兵兵 曹恒斌 姚 沖

·調查研究·

復方丹參滴丸治療冠心病心絞痛系統評價/Meta分析的方法學質量評價

王秋華1劉兵兵1曹恒斌2姚 沖2

冠心病；心絞痛；復方丹參滴丸；系統評價/Meta分析；AMSTAR；PRISMA

復方丹參滴丸（compound danshen dripping pill）是由丹參、三七、冰片組成，用于氣滯血瘀所致的胸痹，癥見胸悶、心前區刺痛，冠心病心絞痛見上述證候者[1-2]。于1994年上市以來在臨床上常規用于心血管疾病，具有良好的療效[3]。復方丹參滴丸是我國首個完成美國食品與藥品監督管理局（U.S.Food and Drug Administration，FDA）Ⅱ期臨床試驗，并進入FDAⅢ期臨床試驗的中藥制劑[4-5]。復方丹參滴丸治療冠心病的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trials，RCT）及其系統評價逐年增加，但是研究設計缺陷、實際操作不當、報告不完整等因素導致系統評價/Meta分析（Systematic Reviews/Meta-analysis，SR/ MA）方法學和報告質量良莠不齊[6]。因此，本文對學術期刊已發表的復方丹參滴丸治療冠心病心絞痛的SR/MA進行綜合評價，利用系統綜述和薈萃分析優先報告的條目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis，PRISMA）[7-10]以及多系統評價評估量表（A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews，AMSTAR）[11]綜合評價目前復方丹參滴丸治療領域SR/MA的方法學質量，以了解當前該領域的研究現狀，規范研究過程和報告方法，同時也為臨床使用這些SR/MA結果提供決策參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準納入標準：納入使用復方丹參滴丸治療冠心病心絞痛的系統評價/Meta分析的文獻。患者臨床診斷包括：“冠心病心絞痛”、“穩定型心絞痛”及“不穩定型心絞痛”。干預措施為復方丹參滴丸。排除標準：排除非系統評價、非Meta分析、非薈萃分析類研究；排除復方丹參滴丸與其他中成藥共同使用的系統評價/Meta分析；排除聯合手術治療的系統評價/Meta分析；排除動物及細胞實驗。

1.2 文獻檢索采用計算機檢索和手工檢索相結合檢索：中國生物醫學文獻網（CBM）、中國知網（CNKI）、維普中文科技期刊全文數據庫、萬方醫藥期刊數據庫和Pub Med數據庫，各數據庫檢索時間截止至2016年8月。手工檢索《中國循證醫學雜志》、《中國循證心血管醫學雜志》及《循證醫學》以補充獲取相關文獻。中文檢索詞為：“復方丹參滴丸”、“冠心病”、“心絞痛”、“薈萃分析”、“Meta分析”、“系統評價”；英文檢索詞為：“Compound Danshen Dripping Pills”、“Dan Shen Pill”、“Composite Salvia Dropping Pill”、“CompoundSalviaDropletPills”、“Coronary heart disease”、“Angina”、“meta-analysis”、“system evaluation”、“systematic review”。

1.3 文獻篩選和資料提取由兩名評價員按照預先設定的納入/排除標準獨立篩選符合標準的研究，排除不符合標準的文獻，并記錄文獻排除原因。然后，兩人交叉核對納入文獻的結果，難以確定是否納入的研究則通過討論或由第三位研究人員協助解決。資料提取內容主要包括：作者、發表年份、研究類型、納入研究數目、數據庫檢索、檢索策略、報告潛在的發表偏倚的方法、偏倚風險評估工具、主要結局指標。

1.4 納入研究的質量評價采用AMSTAR量表[11]評價納入SR/MA的方法學質量，各條目分別做出“是”、“否”或“不清楚”的評價，“是”記1分，“否”或“不清楚”記0分，共11個條目；采用PRISMA條目[7]評價納入SR/MA的報告質量，各條目分別做出“符合”、“部分符合”或“不符合”的評價，符合記1分，部分符合記0.5分，不符合記0分，共27個條目。2名研究者按照標準獨立對文獻進行評價，如遇評分存在分歧，再由第三者進行評估。

表1 SR/MA的AMSTAR量表與PRISMA條目評分（分）

1.5 統計學方法采用Excel2010軟件進行統計分析，計算各條目報告的符合率及所占百分比。

2 結果

2.1 納入文獻結果納入文獻的篩選流程見圖1，研究共納入文獻12篇。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 文獻一般資料納入的12個SR/MA[12-23]發表于2004—2015年間，2012年和2013年發表最多。納入研究以RCT研究為主，其中有4篇SR/MA研究也包括臨床對照研究（controlled clinical trail，CCT）[13-14，16，22]。SR/MA納入研究數為8～254個，共計521個，其中郭玉明等[23]的SR/MA中納入RCT文獻254篇。納入的SR/MA中均報道了使用的方法學質量/偏倚風險評價工具，其中10個（83.3%）采用Jadad量表，僅1個（8.3%）采用Cochrane手冊的偏倚風險評價工具[16]。主要結局指標為總有效率（心絞痛癥狀療效），次要結局指標包括心電圖改善、血脂、血流變學以及不良反應等。12個SR/MA的AMSTAR量表與PRISMA條目評分見表1。

2.3 AMSTAR量表評價結果納入的12個SR/ MA[12-23]中，AMSTAR量表最高為9分[17，20-21]，最低為5分[13]，平均7分。由圖2A可知，較少的SR/MA研究明確說明了前期設計了研究方案（25%）和相關利益沖突（33.3%）；大部分SR/MA研究是由兩人獨立完成（75%）且提供了較為全面的檢索策略（83.3%）；但是均未對納入標準包含灰色文獻或對納入文獻形式有明確規定，少數SR/MA雖有提及但未明確解釋；有91.7%的SR/MA提供納入文獻和排除文獻清單；有75%的SR/MA評價和報道納入文獻的質量以及考慮了納入文獻的質量評價結果；所有研究均考慮了納入文獻的結果合并方法；75%的SR/MA評價了發表性偏倚的可能性。

圖2 文獻方法學質量評分（A.方法學質量AMSTAR量表評價所占比例；B.PRISMA條目和報告質量評價所占比例）

2.4 PRISMA條目評價結果納入的12個SR/MA[12-23]中，PRISMA條目最高為24分[17，20-21]，最低為17.5分[16]，平均22.2分。由圖2B可知，SR/MA大多符合標題（100%）、摘要（91,7%）、理論基礎（100%）、目的（91.7%）條目要求，提供完整信息；在方法方面，PRISMA條目中提出方案和注冊報告為零，而納入標準（100%）、信息來源（91.7%）、檢索（83.3%）、資料提取方法（83.3%）單個研究存在的偏倚（83.3%）、概括效應指標（100%）、結果綜合（100%）和研究偏倚（83.3%）SR/MA大部分均符合要求。在研究選擇中僅41.7%的SR/MA提供詳細的納入過程，其他分析中有75%的SR/MA提及過敏性分析或亞組分析；在結果方面，排除文獻的過程僅有33.3%的SR/MA提供完整的流程圖；在結論方面，12篇均完整報告了局限性、結論和證據強度總結；但是在資金支持部分，僅4篇提及資金支持，其余均未明確利益關系。

3 討論

3.1 文獻一般情況納入的12個SR/MA中，11篇來自國內論文期刊，1篇來自SCI期刊，總體來看，AMSTAR量表平均7分，PRISMA條目平均22.2分，SR/MA研究質量尚可。發表時間上，2010-2015年的SR/MA評分明顯高于2010年以前，這與近幾年SR/ MA報告數量呈逐年上升的趨勢，研究者對系統評價方法的了解和應用，以及相關評價系統、評價方法學的建立有助于SR/MA質量的提高[24]。25%的SR/MA研究中納入了CCT研究，83.3%的SR/MA采用Jadad量表評分，但Jadad數值普遍較低，SR/MA的質量取決于納入原始研究的質量，若SR/MA存在質量問題，勢必會降低結果的可靠性[25]。

3.2 方法學質量評價結果分析影響AMSTAR量表評分的問題：前期設計方案對于研究問題的提出并不是很明確，有50%的SR/MA對于問題的提出并不明確，國內系統評價研究對于問題的提出十分忽略，而當前國際上較為規范的Cochrane系統評價均要求作者提供詳細計劃，以便整個研究過程的把握以及后期的深入，這一點值得今后開展SR/MA工作借鑒；納入標準和排除標準、描述納入研究的特征要求SR/MA中都能涉及到，但對于灰色文獻是否為納入標準，檢索語種的設定等方面所有SR/MA均未提及，如肖瑜等[14]研究中對于文獻納入的排除標準預計檢索語種等關鍵信息均未涉及，會影響SR/MA分析的完備性；66.7%的SR/MA未提及利益沖突，經濟利益沖突可能對系統評價的結論造成影響，易導致系統評價的可信度降低，也會影響使用者對SR/MA分析的透明性的判斷。

3.3 報告質量評價結果分析PRISMA條目上分析，國內大部分SR/MA均未進行方案的注冊，條目要求研究方案內容并給出可獲得該方案的途徑，并且提供現有的已注冊的研究信息，包括注冊號。這是國內SR/MA研究存在的普遍問題，解決方法可以通過國際化前瞻性注冊數據庫（PROSPERO）進行注冊[26]，提交研究方案，進而規范SR/MA流程。研究中對發表偏倚的評估，大多數應用了漏斗圖分析方法，少見研究使用統計學方法對發表偏倚的程度應用進行判斷，目前方法學中常用的Egger回歸法、Begg秩相關法也是量化判斷發表偏倚的程度[24]，多種判斷方法的使用將有助于SR/MA結果的有效性。結論部分僅33.3%的研究描述本系統綜述的資金來源和其他支持，勢將影響SR/MA的可信程度，但這也與當前科研現狀相關，大部分的SR/MA研究仍未得到項目基金以及藥企的資助，這也需要引起研究者和醫學界的高度關注。

3.4 總結與建議復方丹參滴丸自1994年上市以來，臨床使用廣泛，患者療效確切。本文研究結論復方丹參滴丸治療冠心病心絞痛的系統評價/Meta方法學質量相對完整，也為治療冠心病心絞痛的療效提供證據。但仍存在方案設計缺陷，原始文獻質量比較低的問題。建議今后的中藥制劑系統評價/Meta分析的撰寫者嚴格遵循AMSTAR量表和PRISMA條目進行規范化設計、實施和報告，提高方法學質量和報告質量，從而為臨床決策提供更可靠的證據。

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（收稿：2016-10-09修回：2017-02-10）

浙江省湖州市公益性技術應用研究（No.2015GY32）；浙江省中西醫結合學會臨床藥學科研專項（No.2014LYK001）

1浙江省長興縣中醫院藥劑科（湖州313100）；2浙江省湖州市中心醫院藥學部（湖州313000）

姚沖，Tel：0572-2023301；E-mail：hzszxyy@foxmail.com