國內硼替佐米聯合化療方案治療多發性骨髓瘤的療效及安全性的M eta分析

白小龍，李文輝，管楠楠，潘秀丹*

（1.沈陽醫學院公共衛生學院流行病與衛生統計學專業2015級碩士研究生，遼寧沈陽110034；2.衛生統計學教研室）

國內硼替佐米聯合化療方案治療多發性骨髓瘤的療效及安全性的M eta分析

白小龍1，李文輝2，管楠楠2，潘秀丹2*

（1.沈陽醫學院公共衛生學院流行病與衛生統計學專業2015級碩士研究生，遼寧沈陽110034；2.衛生統計學教研室）

目的：評價硼替佐米進入國內十年來治療多發性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）的療效和安全性。方法：計算機檢索中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、維普科技期刊全文數據庫（VIP）、萬方數據庫，檢索年限為2005至2015年。納入以硼替佐米為主聯合化療方案治療MM的隨機對照試驗（RCT），進行文獻質量評價與數據提取后，使用StataSE 12.0軟件進行Meta分析。結果：共納入11個RCT，包括423例患者，納入的文獻不存在異質性，無發表偏倚。Meta分析結果顯示，硼替佐米聯合化療方案與傳統化療方案（單用MPT、VAD、M2、CDT方案）相比，其治療MM的總有效率（RR= 1.33，95%CI：1.20～1.48）與緩解率（RR=1.48，95%CI：1.29～1.69）均較高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論：與傳統化療方案相比，硼替佐米聯合化療方案能提高MM治療的總有效率與緩解率，不良反應可耐受。

多發性骨髓瘤；硼替佐米；療效；Meta分析

多發性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一種漿細胞克隆性增殖性的惡性血液病，約占血液腫瘤的10%［1］，患者發病年齡多在60歲以上。如果不進行治療，進展期MM患者的中位生存期僅為6個月，接受傳統化療，中位生存期也不超過3年，僅有25%的患者可以生存5年以上，所以MM一直被認為是一種不可治愈的疾?。?］。由于傳統化療治療MM的局限性，許多新的靶向治療藥物面世（如蛋白酶抑制劑硼替佐米、免疫調節劑沙利度胺等）。硼替佐米作為一種全新的靶向治療藥物進入中國市場以來，國內以硼替佐米為主聯合化療的治療方案與傳統用藥方案的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）日益增多，但這些研究樣本量小，結論未必確切。為進一步明確這種藥物治療MM的有效性與安全性，本文采用Meta分析方法對這些研究進行系統評價，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索檢索范圍為中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、維普科技期刊全文數據庫，萬方數據庫；檢索年限為2005至2015年；檢索關鍵詞為多發性骨髓瘤、硼替佐米、療效。

1.2 文獻納入及排除標準（1）研究類型：2005至2015年國內RCT。（2）研究對象：初治或復發/難治性的MM患者，均符合MM的診斷標準［3］。（3）干預措施：試驗組采用以硼替佐米為主的聯合化療方案；對照組采用傳統化療方案［MPT（沙利度胺、馬法蘭、強的松）、VAD（長春新堿、阿霉素、地塞米松）、CDT（環磷酰胺、地塞米松、沙利度胺）］。（4）觀察指標：總有效率、緩解率及不良反應。根據歐洲骨髓協作組（European Cooperative Group for Bone Marrow Transplantation，EBMT）療效評價標準，可將療效分為完全緩解（complete response，CR）、接近完全緩解（nCR）、部分緩解（partial response，PR）、輕微反應（minor response，MR）、病情穩定（stable disease，SD）和病情進展（progressive disease，PD）?？傆行蕿镃R、nCR、PR與MR之和。緩解率為CR、nCR、PR之和。

1.3 數據提取與質量評價由2名評價員獨立篩選文獻，根據納入及排除標準閱讀文獻題目及摘要，必要時閱讀全文，出現意見分歧時，通過討論或征求第三方意見解決。數據提?。何墨I的基本信息、樣本含量、干預措施及結局等。納入研究的方法學質量，依據Cochrane系統評價手冊中RCT質量評價標準進行評估：是否隨機及隨機方法、分配隱藏的實施、盲法的應用、有無失訪和退出、是否采用意向性分析。

1.4 統計學方法使用StataSE 12.0進行Meta分析。療效效應量采用相對危險度RR及其95%CI表示，根據各研究的樣本量設置權重，假設檢驗采用Z檢驗，檢驗水準α設為0.05。進行異質性檢驗，若不存在異質性（P＞0.05），選用固定效應模型；若存在異質性（P＜0.05），則盡可能找出異質性的來源，如果不存在臨床或方法學異質性，改用隨機效應模型再做分析。發表偏倚通過漏斗圖、Begg's test與Egger's test進行判斷。

2 結果

2.1 納入研究的基本情況及其質量評價根據檢索策略及檢索范圍，共查到相關文獻336篇，剔除重復文獻后獲得文獻174篇，經閱讀文題和摘要后，根據納入及排除標準，初步篩選得到47篇文獻，進一步閱讀全文，排除回顧性研究等，最終納入11個RCT進行Meta分析，見圖1。合計423例患者，其中試驗組210例，對照組213例，試驗組與對照組患者在性別、年齡、臨床分期的差異無統計學意義，具有可比性。納入資料的基本情況詳見表1。

本研究納入的11個文獻均為RCT，并對患者的基本情況進行了描述；所有文獻均有提及“隨機”，研究2、5、8采用隨機數字表法進行分組，研究3按入院順序進行分組，其余文獻未對隨機進行具體描述；均未提及盲法及分配隱藏；均無失訪報道，未進行意向性分析。11篇文獻經Cochrane文獻質量評價，屬C類文獻。

圖1 文獻檢索流程圖

表1 納入文獻的基本情況

2.2 總有效率評價納入的11個RCT均可計算總有效率，根據治療方案不同分為試驗組與對照組。以硼替佐米為主的聯合化療方案（試驗組）與單用MPT、VAD、M2或CDT方案（對照組）進行比較，率比合并采用Mantel-Haenszel法。文獻異質性分析結果為χ2=4.97，P=0.89，且Ι2=0.0%，說明納入的文獻不存在異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。合并后RR=1.33，95%CI：1.20～1.48，檢驗效應量Ζ=5.46，P=0.00，差異有統計學意義，即硼替佐米試驗組治療MM的總有效率是對照組的1.33倍，表明與傳統化療相比，以硼替佐米為主的聯合化療方案治療MM具有較好的療效。結果見圖2。

續表1納入文獻的基本情況

圖2 硼替佐米試驗組與對照組比較治療MM總有效率的Meta分析結果

2.3 緩解率評價納入的11個RCT均可計算緩解率，治療方案分組及率比合并均與上述方法相同。文獻異質性分析結果為χ2=2.55，P=0.99，且Ι2=0.0%，說明納入的文獻不存在異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。合并后RR=1.48（95% CI：1.29～1.69），差異有統計學意義（Ζ=5.62，P= 0.00），即硼替佐米試驗組治療MM的緩解率是對照組的1.48倍，同樣表明以硼替佐米為主的聯合化療方案治療MM具有較好的療效。見圖3。

2.4 安全性評價納入Meta分析的文獻均對不良反應做出了描述（除文獻2），主要為不同程度的乏力、嗜睡、便秘、腹脹、血小板和白細胞減少等。多數文獻報道上述不良反應可耐受，并輔以相應治療措施得以緩解。其中2篇文獻報道不良反應差異有統計學意義，5篇文獻報道不良反應差異無統計學意義，多數文獻描述試驗組較對照組癥狀較輕。但由于所報道不良反應的類別、內容差異較大，所以無法進行合并分析。

圖3 硼替佐米試驗組與對照組比較治療MM緩解率的Meta分析結果

2.5 發表偏倚分析對總有效率與緩解率分別進行Begg's test與Egger's test，制作漏斗圖。其中，總有效率的Begg's test所得P=0.755，Egger's test所得P=0.078，表明無明顯發表偏倚。緩解率的Begg's test所得P=1.000，Egger's test所得P=0.831，亦表明無明顯發表偏倚。總有效率與緩解率的漏斗圖見圖4。

圖4 硼替佐米試驗組與對照組比較治療MM的總有效率與緩解率的漏斗圖

3 討論

硼替佐米，作為一種人工合成的蛋白酶抑制劑，可結合26S核心活性位點，從而抑制26S蛋白酶活性，達到阻止NF-κB釋放、活化的目的，使腫瘤細胞因子循環、細胞黏附及骨髓微環境受到影響，促進MM細胞的凋亡，使患者癥狀得到有效緩解。研究表明，硼替佐米可抑制細胞DNA的修復作用，從而抑制MM細胞對傳統化療的耐藥，聯合阿霉素、地塞米松等細胞毒性藥物后，可增強對腫瘤細胞的殺傷作用［14］。國外的臨床試驗及觀察發現，先前單用硼替佐米或聯合其他藥物治療有病情進展的患者再接受硼替佐米治療仍有較高的反應率，且不良反應可耐受［15-16］。硼替佐米自2005年進入國內市場以來，眾多學者對其療效與安全性進行了大量的研究，但由于MM的患者年齡多為60歲以上，且病例較少，研究的進展受到限制。Meta分析是一種對具有相同目的多個獨立研究結果進行系統分析、定量總和的一種研究方法，能夠發現既往研究的不足之處，增加統計學效能，定量估計研究效應，對臨床應用與后續研究具有積極意義。

本次系統評價按照關鍵詞檢索了硼替佐米進入中國市場十年來相關的文獻，檢索到國內有相似主題的Meta分析，但其納入的研究多為回顧性研究，其對研究對象選入標準過于寬松，試驗組與對照組病例的可比性較差，其論證強度受到很大的限制。而本次研究則是將國內近十年有關硼替佐米聯合治療方案與傳統方案的RCT進行了總結和評價。所納入的11個研究均對患者的基本情況進行了詳細的描述，試驗組與對照組具有可比性。選取總有效率與緩解率作為合并的指標，結果顯示硼替佐米組的療效明顯優于傳統化療組。納入的文獻中，有10篇文獻報道了不同程度的不良反應，雖然由于其類別、內容的差異而無法進行合并分析，但多數文獻描述了硼替佐米組不良反應的癥狀較傳統化療組輕且能夠耐受?；谙到y評價的結果，可認為國內硼替佐米聯合化療方案治療MM是安全、有效的。但由于文獻質量評價中，雖然部分文獻報道了隨機方法，但均未提及分配隱藏及盲法的應用，因此所有文獻均為C類文獻，論證結論的強度受到一定的限制，尚需要高質量、大樣本的RCT加以驗證。同時也提示，RCT一定要嚴格按照“CONSORT聲明”進行報告，以提高研究的論證力度。

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Efficacy and Safety of Bortezom ib Combined w ith Other Chemotherapy Drugsin The TreatmentofM ultip le M yeloma in China：AM eta-analysis

BAIXiaolong1，LIWenhui2，GUANNannan2，PANXiudan2*
（1.PostgraduateofGrade2015，ShenyangMedicalCollege，Shenyang 110034，China；2.DepartmentofHealth Statistics）

Objective：To assess the efficacy and safety ofbortezomib on patientswithmultiplemyeloma in rencent ten years in China.Methods：Randomized controlled trials（RCT）of bortezomib in the treatment ofmultiple myeloma were collected from CNKI，VIP and Wanfang Databases by 2 independent researchers.After literature screening，quality evaluation and data extraction，StataSE 12.0 software was used formeta-analysis.Results：A total of 11 RCT with 423 cases included in thismetaanalysis.There were no heterogeneity and no publication bias existed.In the treatment of mutiple myeloma，compared with traditional chemotherapy drugs（MPT，VAD，M2，CDT），bortezomib combined with other chemotherapy drugs significantly increased the total effective rate（RR=1.33，95%CI：1.20-1.48）and the remission rate（RR=1.48，95%CI：1.29-1.69）.Conclusion：Compared with traditional chemotherapy drugs，bortezomib combined with other drugs can improve the total effective rate and remission rate in the treatmentofmultiplemyeloma，and the adverse reactions can be tolerated.

multiplemyeloma；bortezomib；efficacy；meta-analysis

R733.3

A

1008-2344（2017）03-0253-05

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.03.022

2016-10-10

（毛亞萍編輯）

沈陽醫學院科技基金項目（No.20131022）

潘秀丹（1963—），女（漢），教授，研究方向：統計學方法與慢性病防治研究.E-mail：xiudanp@aliyun.com