觀察唑來(lái)膦酸聯(lián)合化療治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床療效

朱燊，王津如，丁權(quán)

（1.駐馬店市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南駐馬店463000；2.駐馬店市第一人民醫(yī)院腫瘤放療科，河南駐馬店463000）

觀察唑來(lái)膦酸聯(lián)合化療治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床療效

朱燊1，王津如2，丁權(quán)1

（1.駐馬店市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南駐馬店463000；2.駐馬店市第一人民醫(yī)院腫瘤放療科，河南駐馬店463000）

目的研究唑來(lái)膦酸聯(lián)合化療治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床療效。方法選擇2010年2月～2012年8月本院60例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象，根據(jù)患者意愿和病情分為兩組，觀察組34例行唑來(lái)膦酸聯(lián)合常規(guī)化療治療方案，對(duì)照組26例行單純常規(guī)化療方案。隨訪3年，比較兩種治療方案對(duì)患者生存率的影響及對(duì)患者臨床癥狀的控制療效，分析兩種治療方案的安全性。結(jié)果觀察組治療后數(shù)字分級(jí)法（NRS）疼痛評(píng)分為（5.22±1.41）分，顯著低于治療前和對(duì)照組治療后，生活質(zhì)量評(píng)分為（67.30±6.86）分，顯著高于治療前和對(duì)照組治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組1年生存率為73.53%，顯著高于對(duì)照組的46.15%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組惡心嘔吐、脫發(fā)、腎功能損害、貧血等藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論唑來(lái)膦酸聯(lián)合化療治療肺癌骨轉(zhuǎn)移療效顯著，能顯著緩解患者疼痛癥狀，提高患者生活質(zhì)量，且有助于延長(zhǎng)患者生存期，安全性好，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

肺癌骨轉(zhuǎn)移；唑來(lái)膦酸；化療；臨床療效；安全性

肺癌是呼吸系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，肺癌中晚期多伴發(fā)骨轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致局部骨痛和功能障礙，影響患者生活質(zhì)量。目前，對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療以延長(zhǎng)患者生存率、減輕疼痛等不良癥狀，改善患者生活質(zhì)量為主要目標(biāo)。唑來(lái)膦酸屬二磷酸化合物，有資料顯示，唑來(lái)膦酸具有較好的抑制骨吸收、降低血鈣水平作用[1]，對(duì)控制惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移具有較好的效果。本研究選取本院2010年2月～2012年8月60例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象，探討唑來(lái)膦酸在治療肺癌骨轉(zhuǎn)移中的臨床療效及安全性，現(xiàn)將結(jié)果介紹如下，供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2010年2月～2012年8月本院60例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象，觀察組男19例，女15例；年齡36～64歲，平均（47.8±11.2）歲；病程1～2年，平均（1.3±0.4）年；根據(jù)數(shù)字分級(jí)法（NRS）疼痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)18例。對(duì)照組男14例，女12例；年齡34～66歲，平均（48.2±10.7）歲；病程1～3年，平均（1.5±0.6）年；疼痛分級(jí)，Ⅱ級(jí)10例，Ⅲ級(jí)16例。兩組患者性別、年齡、病程及疼痛分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）兩組患者均符合《肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)（2014版）》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）兩組患者均了解此次研究?jī)?nèi)容且簽署了知情同意書；（3）此次研究獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有腦轉(zhuǎn)移或其他部位轉(zhuǎn)移患者；（2）肝腎功能嚴(yán)重不全患者；（3）預(yù)計(jì)生存期小于3個(gè)月患者；（4）對(duì)試驗(yàn)藥物過敏患者；（5）精神意識(shí)障礙患者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組行單純常規(guī)化療，靜滴紫杉醇（北京協(xié)和藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083786），175 mg/m2，同時(shí)靜滴順鉑（南京制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030675），80 mg/m2，每3周1次，共治療半年。

1.3.2 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜滴唑來(lái)膦酸（國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041955），唑來(lái)膦酸在化療1次后開始使用，4 mg/次，加入0.9%氯化鈉溶液100 mL稀釋后使用，每次靜滴時(shí)間應(yīng)不少于15 min，每3周1次，共治療半年。治療期間兩組患者均口服維生素D(國(guó)藥控股星鯊制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H35021450),2粒/d，qd；沖服碳酸鈣顆粒（上海諾成藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20067253），0.25 g/次，bid。

1.4 觀察指標(biāo)（1）觀察兩組患者3年生存率。（2）根據(jù)NRS和生活質(zhì)量量表（WHOQOL-BREF）評(píng)估治療前后患者疼痛和生活質(zhì)量變化情況。NRS量表評(píng)分范圍0～10分，評(píng)分越高，疼痛越嚴(yán)重。根據(jù)WHQOL-BREF量表，本院自制生活質(zhì)量調(diào)查問卷表觀察兩組治療前后生活質(zhì)量，該量表內(nèi)容包括生理、心理、社會(huì)關(guān)系及環(huán)境四個(gè)方面，每個(gè)方面25分，滿分100分，評(píng)分越高，生活質(zhì)量越好。（3）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法選用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS19.0對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組生存率比較觀察組1年、2年及3年生存率均高于對(duì)照組，其中兩組1年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組生存率比較（n）

2.2 兩組治療前后疼痛與生活質(zhì)量比較兩組治療后NRS評(píng)分均顯著降低，生活質(zhì)量評(píng)分均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組NRS和生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組疼痛與生活質(zhì)量比較（x±s，分）

2.3 兩組藥物不良反應(yīng)比較兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較

3 討論

骨轉(zhuǎn)移是肺癌中晚期常見并發(fā)癥，有資料顯示，其發(fā)生率可達(dá)70%[3]。肺癌骨轉(zhuǎn)移類型以溶骨型轉(zhuǎn)移為主，有研究顯示，肺癌骨轉(zhuǎn)移患者前列腺素（TNF）、破骨細(xì)胞活化因子（OAF）、白介素-1（IL-1）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等腫瘤細(xì)胞因子水平顯著升高[4]，這可能是誘導(dǎo)破骨細(xì)胞活化、骨吸收作用增強(qiáng)的主要原因，進(jìn)而導(dǎo)致病理性骨折、骨痛、高鈣血癥等一系列臨床癥狀，影響患者生活質(zhì)量。另外，腫瘤細(xì)胞直接破壞骨礦物性基質(zhì)，破壞骨代謝的動(dòng)態(tài)平衡也是引起骨痛的重要原因。因此，選擇合理的治療方案，減輕疼痛，對(duì)延長(zhǎng)患者生存期，改善生活質(zhì)量具有重要意義。

目前，肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療方法主要包括骨吸收抑制劑、化療、對(duì)癥支持治療、放射性核素治療及姑息性手術(shù)等。單純化療具有一定療效，且一旦疼痛緩解其治療效果可維持4周以上。但化療藥物組織滲透性較差，難以透過骨組織屏障，因而起效時(shí)間長(zhǎng)。郭添勝[5]還認(rèn)為單純化療起效作用緩慢，對(duì)已破壞的骨組織修復(fù)作用有限，主張聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物治療。此外，對(duì)癥支持治療雖可在短期內(nèi)獲得顯著止痛效果，但藥效持續(xù)時(shí)間短，而長(zhǎng)期服用又增加了不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。放射性核素治療與姑息性手術(shù)受疾病本身和不良反應(yīng)的限制，適應(yīng)癥有限。

雙膦酸鹽能競(jìng)爭(zhēng)性抑制破骨細(xì)胞活性，從而降低骨吸收量，阻斷病理性骨溶解過程達(dá)到治療效果。唑來(lái)膦酸屬第三代雙磷酸鹽類藥物，唑來(lái)膦酸骨親和力強(qiáng)，到達(dá)被破壞的骨質(zhì)部位后，緊密吸附在骨小梁上，減少礦物質(zhì)骨和軟骨的再吸收，從而抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)的溶解破壞作用，緩解疼痛。此外，有研究還顯示，唑來(lái)膦酸對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)有直接抑制作用[6]，可通過抑制血管生長(zhǎng)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。本研究結(jié)果也顯示，唑來(lái)膦酸組治療后患者不僅NRS疼痛評(píng)分顯著低于治療前和對(duì)照組治療后，3年生存率較對(duì)照組也有提高，說(shuō)明唑來(lái)膦酸能顯著改善肺癌骨轉(zhuǎn)移患者疼痛癥狀，且對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)有抑制作用，對(duì)延長(zhǎng)患者生存期有積極作用。鄧云奇[7]采用唑來(lái)膦酸方案治療42例肺癌骨轉(zhuǎn)移，癥狀緩解總有效率為73.81%，與本文結(jié)論相符。他還認(rèn)為唑來(lái)膦酸抗癌作用具有劑量依耐性，且并不增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，這有待于臨床進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，兩組惡心嘔吐、脫發(fā)、腎功能損害、貧血等藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示唑來(lái)膦酸聯(lián)合化療與單純化療方案相比，并不顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生率，這與以往文獻(xiàn)報(bào)道相符[8]。治療期間，我們?yōu)榛颊哐a(bǔ)充維生素D和鈣劑，這有利于降低惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)及皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率。在治療期間，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)腎功能、定期復(fù)查血常規(guī)，防止腎功能損傷和貧血的發(fā)生。本研究中，上述不良反應(yīng)均為輕中度，未行特殊處理，治療結(jié)束后均逐漸恢復(fù)正常。另外，有研究顯示，唑來(lái)膦酸可能導(dǎo)致下頜骨壞死[9]，本研究中未發(fā)生上述不良反應(yīng)，這可能與病例個(gè)體差異和樣本量不足有關(guān)。

綜上所述，唑來(lái)膦酸聯(lián)合化療治療肺癌骨轉(zhuǎn)移療效顯著，能顯著減輕患者疼痛癥狀，改善患者生活質(zhì)量，且安全性較高。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.19.048