手術應激反應胰島素抵抗與相關miRNA關系研究進展

【關鍵詞】 手術應激反應；胰島素抵抗；miRNA；miR-93

中圖分類號：R587 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.03.028

手術應激反應胰島素抵抗（surgical stress response of insulin resistance，SRIR）是機體內外環境劇變的刺激后產生的不良反應現象[1]。胰島素抵抗（IR）嚴重影響機體代謝，破壞內環境穩定，對病人術后恢復不利。miRNA和lncRNA具有組織特異性表達模式，并在發育和炎癥、應激反應、癌癥中起到異常調節作用[2]，而miR-93通過調節白細胞介素的水平影響胰島素的正常代謝產生的臨床癥狀，其機制還不得而知[3]。這方面越來越受到臨床工作者的關注，現綜述如下。

1 手術應激胰島素抵抗與血壓、糖脂變化

手術創傷2小時后即可發生IR，其程度與手術創傷大小有關，可持續2周左右[4]。不同手術創傷程度引起機體不同程度的代謝紊亂。尤其是代謝過程中各種酶活性及中間產物的變化，對IR發生發展起著非常重要作用。很多學者認為手術創傷通過降低糖原合成酶的活性使胰島素刺激的整個機體糖代謝功能下降，由于糖異生產生的內生糖增多，使糖氧化受到了抑制。筆者等人[5]通過對36例甲狀腺切除術后感染患者（A組）圍手術期空腹血糖（FBS）水平進行檢測，并與同期治療的甲狀腺術后無感染患者（B組）48例比較，結果 A組的FBS均值為（14.93±3.71）mmol/L，B組為（8.62±2.33）mmol/L，A組的FBS均值較B組高；A組FBS>14 mmol/L為20例，多于B組的6例，認為術后血糖增高是甲狀腺切除術后感染的重要因素之一。潘興壽等[6]通過觀察術前和術后第4天12例合并原發性高血壓的甲狀腺腺瘤（PH+TA）患者空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）和脂聯素（APN）水平，并與12例單純TA患者比較，發現術前PH+TA組FBG、FINS和穩態胰島素評價指數（HOMA-IR）水平顯著高于TA組，APN水平顯著低于TA組；手術后兩組FBG、FINS和HOMA-IR水平均有升高，PH+TA組顯著高于TA組，兩組APN水平比較無明顯差異。研究認為血壓對APN、FBG、FINS和HOMA-IR水平變化有作用；手術應激對FBG、FINS和HOMA-IR水平變化也有作用；血壓和手術應激對FBG、FINS和HOMA-IR水平變化有交互作用，對APN水平變化均無作用。另外我們還選擇纖維囊性乳腺病（FM）患者24例，根據是否合并PH分為單純FM組12例、FM合并PH組12例，分別于手術前、手術后第4天觀察兩組患者FPG、FIN和APN水平，計算HOMA-IR，并對各指標與血壓、手術應激進行交互分析后認為血壓和手術應激與FM患者IR均有交互作用，與APN無交互作用[7]。以上兩個研究均認為手術應激可加重合并原發性高血壓患者的胰島素抵抗，臨床上控制原發性高血壓合并甲狀腺腺瘤或乳腺患者的高血壓，糾正SRIR，對促進術后康復或許有積極的意義。

2 胰島素抵抗與相關miRNA表達

目前認為應激沖擊機體的自主神經及下丘腦的功能，破壞其糖代謝系統，拮抗胰島素，出現應激胰島素抵抗現象[8]。miRNA是一類內生的、高度保守的、長度為20～24個nt的非編碼小RNA分子，能在轉錄后抑制翻譯或使mRNA降解，影響機體的組織發育、代謝過程和疾病發生[9]，從而起到調控基因表達的作用，miRNA廣泛存在于各種動植物中，參與多種重要的生命活動[10]。千年松等[11]應用miRNA芯片技術建立大鼠腹部手術應激后血清miRNA差異表達譜，從中發現與早期手術創傷后應激相關的miRNAs，24個miRNAs在2/3部分肝切除術（PH）后24 h大鼠血清中表達明顯升高，特別是miR-9，其在2/3 PH術后24 h大鼠血清中的表達水平為術前的50多倍。通過生物信息學預測，CDH1、E-cadherin、MTHFD2、PDYN、MCPIP1、BCL2L11、CMA1、Map3k1等可能是miR-9的靶基因，最后腹部手術創傷后，大鼠血清表達譜發生明顯變化，提示miRNA可能參與調控創傷后應激反應。隋小芳等[12]研究過表達 miRNA-291b-3p對誘導H9C2細胞胰島素抵抗的影響發現miR-291表達水平升高，AKT/GSK信號通路活性降低，心肌細胞糖原水平升高。認為H9C2細胞中TNF-α或過表達miR-291b-3p可抑制AKT/GSK信號通路活性，出現胰島素抵抗。有研究[13]證實miR-93的靶基因是血管內皮生長因子A（VEGFA），轉染miR-93能抑制VEGFA 3-UTR的轉錄和使血糖增高環境下誘導的VEGFA蛋白分泌減少；相反，使用miR-93抑制劑后則使VEGFA的表達迅速增加，特別是在腎小球的形成和功能方面具有重要的調節作用。最近研究發現miR-19b-3p/101a-3p/30a-5p/223-3p/378a-3p/33-5p/145a-3p/128-3p/125b-5p/582-3p等異常表達可以導致肝內糖脂代謝紊亂，出現胰島素抵抗[14]。

3 手術應激反應胰島素抵抗與miRNA-93

喬治亞大學醫學院的生殖內分泌專家Ricardo Azziz等[15]研究發現，脂肪細胞中一種叫做miRNA-93的microRNA高活性水平可阻礙胰島素利用葡萄糖，導致胰島素抵抗。還有研究[16]發現，在有胰島素耐受性的對照組成員中，miRNA-93表達很高，而GLUT4表達很低，GLUT4是調節脂肪對葡萄糖利用的一種關鍵蛋白，所以miR-93可能通過影響GLUT4的表達，從而導致胰島素抵抗。筆者[1]采用qRT-PCR檢測32例TA合并SRIR患者（實驗組）miR-93表達水平，并與32例單純TA組（對照組）和30例健康體檢者（健康組）進行比較，發現實驗組和對照組患者治療前miR-93表達水平分別為（1.82±0.62）和（2.93±0.49），實驗組miR-93水平低于對照組和健康組；2組患者治療前后miR-93表達水平無差異，miR-93表達水平與TC、TG、FBG和FINS呈負相關。認為miR-93在TA患者呈低表達，在手術應激胰島素抵抗患者也呈低表達，miR-93表達水平與TC、TG、FBG和FINS呈負相關；miR-93作為保護性因素而不是致病因素參與TA手術SRIR的發生和發展。

總之，外科手術性創傷應激反應可引起胰島素抵抗，導致糖脂等代謝紊亂，嚴重影響病人術后康復，甚至死亡。手術創傷后IR的受體后血壓、糖脂變化、miRNA表達等發生改變，隨著miRNA研究的深入，其在代謝性疾病發生的調節作用已經不斷被揭示，已證實有多種miRNA參與胰島素抵抗過程的調節，其異常表達與IR的發生密切。尤其是發現IR保護因子miRNA-93的研究將為進一步闡明IR發病機制提供新的思路，可能為早期預防和治療IR提供新的靶點。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2017-04-11 修回日期：2017-04-19）

（編輯：潘明志）