貝尼地平對急性心肌梗死患者血清白細胞介素17和白細胞介素10水平的影響*

高 楠，田 祥，劉 露，常文龍，趙 穎，李 鵬，王 潔，馮 亮，王惠琴，黃一茜

河北省保定市第一中心醫院(保定 071000)

·藥物與臨床·

貝尼地平對急性心肌梗死患者血清白細胞介素17和白細胞介素10水平的影響*

高 楠，田 祥，劉 露，常文龍，趙 穎，李 鵬，王 潔，馮 亮，王惠琴，黃一茜

河北省保定市第一中心醫院(保定 071000)

目的：觀察貝尼地平對急性心肌梗死(AMI)患者血清白細胞介素17(IL-17)和白細胞介素10(IL-10)水平的影響及其臨床應用安全性分析。方法：選擇AMI患者124例，將其隨機分為兩組：觀察組62例(常規治療+貝尼地平2mg/d)和對照組62例(僅予常規治療)，于入院當天及第3、7、14天清晨采集患者肘靜脈空腹血，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定血清IL-17和IL-10水平。測量并記錄觀察期間所有患者每日晨起靜臥位血壓。結果：兩組患者血清IL-10水平在住院當天及第3、7、14天比較差異無統計學意義。住院期間兩組患者收縮壓、舒張壓比較差異無統計學意義。與對照組相比，觀察組血清IL-17水平在住院當天及第3天比較差異無統計學意義(P>0.05)；而在第7、14天IL-17水平顯著降低，有統計學差異(P<0.05)。結論：在不影響患者血壓的前提下，貝尼地平可通過降低血清IL-17水平，使AMI的炎性反應更快趨于穩定。

急性心肌梗死(Acute myocardium infarction，AMI)發生的病生理過程為冠狀動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)斑塊破裂、血小板聚集、血栓形成，而炎癥反應通過產生多種細胞因子參與AS斑塊的發生、發展、破裂[1]。白細胞介素17(Interleukin-17，IL-17)是一種具有強大促炎作用的細胞因子，可誘發或加速AS斑塊破裂；白細胞介素10(Interleukin-10，IL-10)則是一種有效的抗炎因子，通過抑制炎性反應而使AS斑塊趨于穩定。新型長效二氫吡啶類鈣拮抗劑--貝尼地平，其具有獨特的L、T、N三型鈣離子通道阻滯作用，心率影響小，除降壓作用外，同時還可發揮抗炎作用、延緩動脈硬化進展。本研究通過觀察貝尼地平對AMI患者入院當天及第3、7、14天血清中IL-17、IL-10的影響，為貝尼地平在AMI早期的臨床應用提供理論依據。

資料與方法

1 一般資料 選擇2016年1-5月我院心內一科收治的AMI患者124例，將其隨機分為兩組：觀察組62例，男50例，女12例，平均年齡(62.46±7.74)歲；對照組62例，男46例，女16例，平均年齡(60.87±8.68)歲。入選標準：符合美國心臟病學會/美國心臟協會制定的AMI診斷標準。排除標準：①年齡>75歲；②嚴重心力衰竭者或左室射血分數<40%；③低血壓患者(收縮壓≤100mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒張壓≤60mmHg)；④房室傳導阻滯、嚴重竇性心動過緩者；⑤合并感染者；⑥自身免疫性疾病患者；⑦糖尿病、甲狀腺功能亢進或其他內分泌疾病患者；⑧嚴重肝腎功能不全者；⑨周圍血管疾病患者。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2 治療方法 對照組僅給予常規治療，包括：阿司匹林腸溶片100mg/d，早1次；硫酸氫氯吡格雷片75 mg/d，早1次；硝酸異山梨酯片10 mg/d，3次/d；阿托伐他汀鈣片20 mg/d，晚1次。 觀察組在常規治療的基礎上加用貝尼地平2mg/(次·d)。

3 觀察指標 兩組患者均于入院當天及第3、7、14天清晨禁食采集肘靜脈血5ml，靜置2～3h后離心，4000r/min，10min，取上層血清1ml，置于-20℃冰箱保存待測。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)定量測定血清中IL-17和IL-10水平。操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行，試劑盒由上海研吉生物科技有限公司(產品型號：48T / 96T)提供。測量并記錄兩組患者每天清晨靜息臥位血壓。

4 統計學方法 采用SPSS 17. 0統計學軟件，計量資料以均值±標準差表示，組間比較采用配對t檢驗，計數資料用χ2檢驗，P< 0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組患者血清IL-10的比較 兩組患者血清IL-10水平在住院當天及第3、7、14天比較無統計學意義(P值分別為0.86，0.68，0.75，0.61，P均>0.05)，見表2。

2 兩組患者血清IL-17比較 與對照組相比，觀察組血清IL-17水平在住院當天及第3天比較無統計學意義(P>0.05)；而在第7、14天IL-17水平顯著降低[(67.84±15.74) 與 (90.58±20.47)；(21.94±10.74) 與 (45.34±14.58)，P<0.05]，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者血清IL-10和血清IL-17的比較(ng/L)

注：與對照組比較，*P<0.05

3 兩組患者住院觀察期間血壓比較 住院觀察期間觀察組與對照組患者收縮壓、舒張壓比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者住院觀察期間血壓的比較(mmHg)

注：兩組各項比較，P均<0.05

討 論

早在1986年，就已明確提出AS是一種炎癥性疾病，是對損傷的一種過度防御反應。炎癥反應在一定程度上決定了冠狀動脈粥樣硬化斑塊的穩定性，可通過促使冠狀動脈內不穩定斑塊的形成、破裂，誘發細胞因子的活化、血栓形成，最終導致急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS)的發生。[2]

IL-17為Th17細胞標記性的細胞因子，是一種強大的前炎性因子，可誘發或加速AS斑塊破裂，具體機制為：①刺激TNF-α、IL-1β與IL-6等多種促炎性因子的產生，致使動脈粥樣硬化斑塊內炎性細胞浸潤，斑塊易于破裂[3]；②Zhu等[4]研究發現，ACS 患者血中Th17 /IL-17 水平較健康對照組及穩定型心絞痛患者高，進一步研究發現IL-17通過誘發內皮細胞凋亡而導致斑塊不穩定；③IL-17可能通過增強血小板聚集而促使ACS發生[4]。本研究發現在AMI后第3天患者血清IL-17水平最高(107.64±15.74)ng/L，隨后逐漸下降，亦證明了AMI急性期伴隨劇烈炎癥反應。

IL-10在正常血管壁無表達，在AS時血管損傷部位，尤其是不穩定斑塊中表達增強。IL-10是由Th2淋巴細胞、單核巨噬細胞等分泌的一種細胞因子合成抑制因子，可抑制IL-2、TNF-α和IL-1β等促炎性因子的合成與釋放，減少斑塊內炎性細胞及炎性因子的聚集，使斑塊趨于穩定[5]。IL-10作為一個抗炎癥細胞因子，其在AMI患者血清中的表達高于健康非冠心病人群[6]。本研究發現AMI患者血清IL-10逐漸升高，于第3天達高峰，后逐漸下降，其升高可能是機體的自身保護機制，IL-10通過抑制炎癥細胞因子的合成和釋放，減輕冠脈斑塊局部的炎癥反應。

動物實驗[7-8]發現，藥物抑制IL-17活性，可顯著減小動脈粥樣硬化斑塊面積。多個臨床研究[9-11]發現，ACS時血清IL-17、IL-10水平存在變化，本研究結果亦證明了此觀點。張朝貴等[12]發現，在急性腦梗死患者IL-17、IL-10水平存在動態演變，提示IL-17、IL-10失衡參與或誘導AS斑塊破裂，導致臨床事件。已有研究發現他汀類藥物通過改變IL-17、IL-10水平，使IL-17、IL-10更快達平衡可改善預后[13-14]。

貝尼地平作為第三代長效二氫吡啶類鈣拮抗劑，具有獨特的L、T、N三型鈣離子通道阻滯作用，在發揮降壓作用同時，具有抑制炎性因子表達及抑制炎性細胞浸潤作用，從而發揮抗AS作用[15]。本研究發現，與對照組相比，觀察組血清IL-17水平在住院第7、14天IL-17水平顯著降低，比較有統計學意義，提示貝尼地平可降低AMI患者血清IL-17水平，使其更快趨于平衡；還發現兩組患者血清IL-10水平在住院當天及第3、7、14天比較差異無統計學意義，提示貝尼地平對IL-10水平無明顯影響。貝尼地平降低促炎癥因子IL-17水平，而不影響抗炎癥因子IL-10的表達，導致促炎與抗炎失衡，從而降低整體炎癥反應，達到穩定斑塊的作用。貝尼地平降低IL-17水平的可能機制為貝尼地平能保持血管內皮細胞及血管平滑肌細胞的完整性。

貝尼地平的降壓作用呈劑量依賴性。本研究發現，兩組患者在住院期間收縮壓及舒張壓變化無統計學意義，提示貝尼地平在2mg/(次·d)劑量應用下，不影響患者血壓，可使IL-17水平更快趨于平衡，具有一定的安全性。

綜上所述，IL-17、IL-10水平失衡可影響AS斑塊的穩定性，導致斑塊破裂、血栓形成，誘發AMI發生、發展，而小劑量貝尼地平在不影響血壓的前提下可通過降低IL-17水平，使AMI斑塊更快趨于穩定。

[1] Libby P, Hansson GK. Inflammation and immunity in diseases of the arterial tree: players and layers[J]. Circ Res,2015,116(2):307-311.

[2] Davies M. Thepathophysiology of acute coronary syndromes [J]. Heart,2000,83(3):361-366.

[3] Gong F, Liu Z, Liu J,etal. The paradoxical role of IL-17 in atherosclerosis [J]. Cell Immunol,2015, 297(1):33-39.

[4] Zhu FL，Wang Q，Guo C，etal． IL-17 induces apoptosis of vascular endothelial cells-A potential mechanism for human acute coronary syndrome [J]. Clinical Immunology,2011,141:152-160．

[5] Yu GI, Jun SE, Cho HC,etal. Association of interleukin-10 promoter region polymorphisms with risk factors of atherosclerosis[J]. Int J Immunogenet,2015,42(1):31-37.

[6] Tziakas DN, Chalikias GK, Hatzinikolaou HI,etal. Antiinflammatory cytokine profile in acute coronary syndromes: behavior of IL-10 in association with serum metalloproteinases and proinflammatory cytokines[J]. J Int J Cardiol,2003,92(2-3):169-175.

[7] Chen S, Timothy RC, Moshe A. Emergingaole of IL-17 in atherosclerosis [J]. Innate Immun, 2010, 2: 325-333.

[8] Smith E，Prasad KM，Butcher M，etal．Blockade of IL-17A results in reduced atherosclerosis in apoE-deficient mice[J].Circulation, 2010, 121: 1746-1755.

[9] 張軍濤,牛 凡. 急性冠脈綜合征患者血清hs- CRP 和 IL- 10 水平變化及臨床意義[J]. 中國現代醫生,2012,50(8):70-74.

[10] 楊繼玉,宮劍濱,王立軍,等. 急性冠狀動脈綜合征患者血清中炎癥因子變化的臨床研究[J]. 醫學研究生學報,2012,25(4):382-386.

[11] 韋德宇,丁曉梅,蘇 浩,等. IL-17、hs-CRP 聯合檢測在急性冠脈綜合征中的意義[J]. 安徽醫藥,2011,15(3):338-340.

[12] 張朝貴,瞿昌華,楊 華,等. 急性腦梗死患者血清IL-17和IL-10的動態變化研究[J]. 中國應用生理學雜志,2014,30(1):36-37.

[13] 李鳳蓮,劉景旭,侯亞梅,等. 他汀類藥物對青年急性腦梗死患者血清IL-10、IL-17含量影響研究[J]. 國際檢驗醫學雜志,2013,34(17):2318-2319.

[14] 王穎翠,宋 軍,牟春霞,等. 瑞舒伐他汀對老年冠心病患者血清中白細胞介素-10 和-17 的影響[J]. 中國老年學雜志,2012,32(22):5039-5040.

[15] Hassan MQ, Akhtar MS, Akhtar M,etal. Benidipine prevents oxidative stress, inflammatory changes and apoptosis related myofibril damage in isoproterenol-induced myocardial infarction in rats[J]. Toxicol Mech Methods, 2015,25(1):26-33.

(收稿：2016-09-22)

Effect of Benidipine on levels of serum interleukin-17 and Interleukin-10 in patients with acute myocardium infarction and safety analysis

Gao Nan,Tian Xiang,Liu Lu, et al.

Department of Cardiology, Baoding No.1 Central Hospital in Hebei Province(Baoding 071000)

Objective:To observe the effect of benidipine on serum interleukin-17 (IL-17) and interleukin-10(IL-10) levels in patients with acute myocardium infarction(AMI) and analysis the safety of benidipine. Methods:124 cases of AMI patients were enrolled in the study and randomly divided into 2 groups: observation group(n=62, regular treatment+ Benidipine 2mg/d) and control group(n=62, omly regular treatment). The serum IL-10 and IL-17 levels were detected on the 1st day, the 3rd day, the 7th day and the 14th day in hospital by ELISA, and the blood pressure were measured and recorded during the observation period. Results:There were no statistical difference of the serum IL-10 levels on the 1st /3rd/7th/14th day between 2 groups; The systolic pressure and diastolic pressure during the observation period had no statistical difference between 2 groups; Compared with the control group, the IL-17 levels on the 1st /3rd day were also no statistical difference, but on the 7th/14th day in observation group were significantly lower. Conclusion:Benidipine can make the inflammatory reaction of AMI tend to stable faster without declining blood pressure.

Myocardial infarction/drug therapy Dihy dropyridines/therapeutic use Iinterleukin-17/analysis Interleukin-10/analysis

*河北省保定市科技局科技支撐項目(16ZF059)

心肌梗塞/藥物療法 二氫吡啶類/治療應用 白細胞介素-17/分析 白細胞介素-10/分析

R542.2

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.07.042