凍干重組人腦利鈉肽治療心力衰竭的效果觀察

馬小寧，康志敏，胡曉寧，劉朝輝，王生池(河北省石家莊市第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 石家莊 050011)

·論 著·

凍干重組人腦利鈉肽治療心力衰竭的效果觀察

馬小寧，康志敏，胡曉寧，劉朝輝，王生池
(河北省石家莊市第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 石家莊 050011)

目的探討凍干重組人腦利鈉肽(新活素)治療心力衰竭的臨床效果。方法將60例心力衰竭(包括慢性心功能不全急性發(fā)作、急性心肌梗死后心力衰竭)患者隨機(jī)分組為觀察組30例和對照組30例，2組均給予利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors,ACEI )、β受體阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予凍干重組人腦利鈉肽治療。 治療48 h后，比較2組治療效果， 包括左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions，LVEF)、N末端腦鈉肽前體(NT-pro brain natriuretic peptide, NT-proBNP)、24 h尿量。結(jié)果治療后2組LVEF均較治療前明顯升高，NT-proBNP和24 h尿量均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組LVEF高于對照組，NT-proBNP和24 h尿量低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論在治療各種病因引起的心力衰竭中應(yīng)用重組人腦利鈉肽可以明顯改善患者臨床癥狀及相關(guān)心力衰竭評測指標(biāo)，臨床上應(yīng)推廣應(yīng)用。

心力衰竭；利鈉肽，腦；左心室射血分?jǐn)?shù)

研究已經(jīng)證實(shí)N末端腦鈉肽前體(NT-pro brain natriuretic peptide, NT-proBNP)與BNP在心力衰竭診斷、心功能嚴(yán)重程度評估、治療監(jiān)測和預(yù)后判斷方面的臨床應(yīng)用價(jià)值是等同的[1]。目前心力衰竭的治療以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors,ACEI)、血管緊張素受體阻斷劑(angiotensin receptor blockers，ARB)與β受體阻滯劑或醛同酮受體拮抗劑聯(lián)合以及利尿劑、血管擴(kuò)張藥物、正性肌力藥、血液凈化、心室機(jī)械輔助裝置等綜合治療為主。而從心力衰竭發(fā)病機(jī)制及腦利鈉肽的藥物作用機(jī)制上，應(yīng)用重組人腦利鈉肽(新活素)治療心力衰竭在臨床上取得了明顯的效果及預(yù)后。本研究采用對照研究的方法，在常規(guī)心力衰竭治療方案基礎(chǔ)上采用重組人腦利鈉肽治療，并與常規(guī)心力衰竭治療方法進(jìn)行對比，旨在進(jìn)一步驗(yàn)證凍干重組人腦利鈉肽對心力衰竭的治療作用，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年10月—2016年5月我院重癥醫(yī)學(xué)科收治的慢性心力衰竭急性發(fā)作和急性心肌梗死后心力衰竭患者60例，隨機(jī)分為2組。觀察組30例，男性18例，女性12例，年齡41～82歲，平均(58.6±6.9)歲；美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)分級(jí)Ⅲ級(jí)6例，Ⅳ級(jí)24例。對照組30例，男性17例，女性13例，年齡42～80歲，平均(59.4±6.5)歲；NYHA分級(jí)Ⅲ級(jí)5例，Ⅳ級(jí)25例。2組性別、年齡、心功能分級(jí)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 2組患者入院后根據(jù)2012歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society Cardiology,ESC)心力衰竭指南明確診斷后均給予抗心力衰竭藥物利尿劑、ACEI、β受體阻斷劑、 醛固酮受體拮抗劑及硝酸甘油等應(yīng)用，觀察組在此基礎(chǔ)上給予由成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)的凍干重組人腦利鈉肽治療，在1～2 min內(nèi)給予1.5 μg/kg靜脈注射，之后以0.007 5 μg·kg-1·min-1靜脈勻速泵入，連續(xù)使用 48 h。

1.3 觀察指標(biāo) 應(yīng)用床旁超聲檢測治療前后左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions，LVEF)；應(yīng)用瑞萊生物工程有限公司生產(chǎn)的檢測儀及檢測試劑，應(yīng)用雙向側(cè)流免疫法檢測治療前后NT-proBNP水平；應(yīng)用集尿袋及測量瓶測量用藥48 h后的24 h尿量變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較分別采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)和配對t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

治療前2組LVEF、NT-proBNP和24 h尿量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組LVEF和24 h尿量均較治療前明顯升高，NT-proBNP均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組LVEF和24 h尿量高于對照組，NT-proBNP低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

組別LVEF(%)治療前治療后NT-proBNP(ng/L)治療前治療后24h尿量(mL)治療前治療后對照組35.2±4.941.1±5.1*6755.2±1604.43767.7±1269.1*656.2±174.82602.4±190.2*觀察組34.7±4.746.1±6.2*6869.8±1598.02099.6±699.4*643.1±203.82736.8±343.0*t0.5734.2740.38512.8310.6763.829P0.4540.0000.5200.0000.4210.000

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗(yàn))

3 討 論

心力衰竭可由多種原因引起，常見原因?yàn)楦哐獕翰　⑿募∪毖约膊?如急性心肌梗死)、風(fēng)濕性心臟病、心臟瓣膜病等，這些病因可破壞正常的心臟結(jié)構(gòu)或影響其功能，使心室的收縮或舒張作用受損。臨床可表現(xiàn)為以左心功能不全所致的活動(dòng)耐量受限(患者出現(xiàn)呼吸困難和活動(dòng)后胸悶氣短)或者表現(xiàn)為以右心功能不全所致的周身液體潴留(表現(xiàn)為下肢水腫、頸靜脈怒張、肝臟增大等)。心力衰竭是心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，病死率高，治療困難，且反復(fù)發(fā)作。隨著我國社會(huì)老齡化和高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病發(fā)病人數(shù)的逐年增多,心力衰竭的發(fā)病率也越來越高。心力衰竭的發(fā)病機(jī)制主要有2個(gè)，一是心肌的病理性重構(gòu)，二是交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛同酮(renin-angiotensin-aldosterone,RASS)系統(tǒng)過度激活所致。神經(jīng)激素激活、心肌細(xì)胞肥大、基質(zhì)增多、細(xì)胞因子釋放、細(xì)胞凋亡、慢性炎癥、線粒體損傷等因素交互影響、惡性反饋的復(fù)雜機(jī)制也是心力衰竭的發(fā)病機(jī)制。有效預(yù)防及治療心力衰竭就必須對上述2個(gè)主要致病機(jī)制進(jìn)行干預(yù)[2-3]。

1988年，日本研究人員首次報(bào)道了BNP。 BNP由一個(gè)17個(gè)氨基酸組成，通過一對二硫鍵連接為環(huán)狀結(jié)構(gòu),分布于人體器官組織中，其中腦組織、脊髓及心臟分布較多。心臟內(nèi)BNP主要存在于左、右心房,而左、右心房含量又有差別，右心房含量相對較多，心室也存在少量的BNP，含量只占心房分泌的1/20，當(dāng)心室室壁壓力增高時(shí)，BNP會(huì)隨之增高。BNP的生理效應(yīng)是降低心臟前后負(fù)荷，從而增加心排出量[4]。其降低前后負(fù)荷的原理為通過誘導(dǎo)液體轉(zhuǎn)移進(jìn)入組織間隙，減少液體量，減低前負(fù)荷，通過刺激平滑肌松弛，降低血管緊張度，使后負(fù)荷減少。BNP同時(shí)具有抑制成纖維細(xì)胞增殖作用，能夠減輕心室重構(gòu)[5]。相關(guān)研究證明BNP可預(yù)防血栓形成[6]，其機(jī)制為BNP抑制血管內(nèi)皮表達(dá)因子及抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖。BNP也可以調(diào)節(jié)血管滲透性，促使冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張，并通過下丘腦垂體系統(tǒng)對水鹽代謝進(jìn)行調(diào)解。其在腎臟的作用為通過對腎小球和集合管的作用抑制腎素的釋放和醛固酮的分泌[7]，從而起到排尿利鈉作用。同時(shí)BNP可以升高出球小動(dòng)脈壓力，降低入球小動(dòng)脈壓力，通過改善腎血流量使腎小球?yàn)V過率提高。 BNP大致通過4種機(jī)制對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生作用：①舒張血管而降低周圍血管阻力；②對RAAS系統(tǒng)產(chǎn)生拮抗；③改善及減緩心肌重構(gòu)；④加強(qiáng)腎臟的排鈉利尿作用。

人體內(nèi)有2條的BNP清除通路：一是通過C型受體介導(dǎo)BNP被細(xì)胞攝取，被攝取的BNP降解于溶酶體內(nèi)；另一條途徑是通過細(xì)胞膜表面的中性內(nèi)肽酶被降解。而腦鈉肽前體末端NT-proBNP 幾乎不受中性內(nèi)肽酶的影響。1994年發(fā)表的一項(xiàng)早期研究表明，BNP生物標(biāo)志物有助于辨別因心臟疾病引發(fā)的呼吸困難和非心臟疾病引發(fā)的呼吸困難。從此，對BNP生物標(biāo)志物的研究便拉開了序幕,直至2002年，多國發(fā)表的BNP前瞻性研究結(jié)果有力地證明了BNP對因呼吸困難而到急診科就診患者作出或排除充血性心力衰竭診斷的作用后，BNP才開始在臨床上受到重視。目前有文獻(xiàn)研究顯示BNP是28 d病死率的獨(dú)立預(yù)測因子，對 ICU 重癥呼吸困難患者預(yù)后有預(yù)測作用[8]。 BNP作為一種內(nèi)源性多肽，在人體出現(xiàn)心力衰竭后，為對抗心力衰竭及保護(hù)心臟、改善心力衰竭狀態(tài)而分泌，其在血清中的含量與心力衰竭嚴(yán)重程度成正比[9-11]。因此，可根據(jù)BNP在血清中的含量診斷心力衰竭，并根據(jù)其值大小判斷心力衰竭嚴(yán)重程度。同時(shí)有相關(guān)文獻(xiàn)顯示缺血可刺激心肌細(xì)胞合成和分泌BNP，在無心功能不全的情況下其可作為判斷心肌缺血的指標(biāo)之一[12]。B型腦鈉肽前體(proBNP)是心壁被拉伸時(shí)由心臟釋放到血液中的化學(xué)物質(zhì)，心肌所受的壓力水平越高，proBNP的釋放量越大，proBNP首先從心臟釋放到血液中，然后proBNP就會(huì)分割為NT-proBNP和BNP。NT-proBNP 1995年由Hunt首次提出，心肌細(xì)胞首先合成proBNP(含108個(gè)氨基酸的BNP原)，當(dāng)心肌細(xì)胞受到刺激后，如心肌細(xì)胞負(fù)荷過重，受到拉伸的刺激，proBNP在蛋白酶作用下列解為NT-proBNP和帶有生物活性的物質(zhì)BNP。BNP及NT-proBNP 2種多肽均釋放進(jìn)入血液循環(huán)，二者來源相同并且等摩爾。二者的不同點(diǎn)主要是：組成分子結(jié)構(gòu)不同，BNP結(jié)構(gòu)中包含可與鈉尿肽受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)活性作用的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，NT-proBNP為一直鏈結(jié)構(gòu)，是沒有生物活性的氨基酸片段；二者清除途徑不同，BNP清除是通過與鈉尿肽清除受體結(jié)合繼而被胞吞和溶酶體降解，中性肽鏈內(nèi)切酶也可將其清除，NT-proBNP主要是通過腎小球?yàn)V過清除，當(dāng)出現(xiàn)腎功能不全時(shí)，會(huì)對其效價(jià)值產(chǎn)生很大的影響；二者在體內(nèi)代謝的半衰期也不同，NT-proBNP的代謝半衰期要長于BNP，BNP是生物活性的蛋白質(zhì)，而NT-proBNP生物活性低，在血清中長時(shí)間保持不變，可作為較穩(wěn)定的檢查指標(biāo)。目前多項(xiàng)研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)NT-proBNP在心力衰竭輔助診斷、心功能嚴(yán)重程度評估、治療監(jiān)測和預(yù)后判斷方面臨床應(yīng)用價(jià)值的有效性[13-14]。并且有些研究證實(shí)血漿NT-porBNP對心力衰竭診斷價(jià)值優(yōu)于BNP,而且測值更穩(wěn)定[15]。

如何使心力衰竭患者病死率降低，如何改善心力衰竭患者生活質(zhì)量，降低其再住院率，并延長再次入院時(shí)間是臨床醫(yī)生共同面對的問題。近年來，凍干重組人腦利鈉肽的出現(xiàn)提高了臨床治療心力衰竭的效果及治愈率[16]，尤其是為急性左心衰竭或慢性心力衰竭急性發(fā)作提供了新的治療方法，目前已成為臨床治療心力衰竭的重要方式，尤其在一些藥物和干預(yù)手段起不到有效治療作用時(shí)。新活素于2005年被美國心臟病學(xué)會(huì)(American College of Cardiology,ACC)、美國心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association, AHA)及歐洲 ESC心力衰竭治療指南列入治療藥物之一。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后LVEF，NT-proBNP、24 h尿量均得到了明顯改善。顯示出凍干重組人腦利鈉肽對心力衰竭的有效治療作用。

總之，NT-proBNP和BNP在臨床中作為心血管病輔助診斷指標(biāo)的作用正日益引起重視。同時(shí)，作為新型藥物的重組人腦利鈉肽的療效亦有循證醫(yī)學(xué)證實(shí)，隨著其廣泛應(yīng)用，其生物學(xué)及藥理學(xué)將被進(jìn)一步闡明，或許將來其可能成為傳統(tǒng)心力衰竭治療藥物以外的一線用藥，從而為患者服務(wù)。

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(本文編輯：許卓文)

2017-04-18；

2017-05-09

馬小寧(1973-)，男，回族，河北易縣人，河北省石家莊市第一醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事重癥疾病診治研究。

R541.6

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1007-3205(2017)07-0829-03

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.07.021