超微結構電鏡在垂體腺瘤診斷中的意義

楊智君++周強意+++王振民++李朋+++王博++劉丕楠

[摘要] 目的 探討垂體腺瘤超微結構電鏡診斷的意義。 方法 回顧性分析2010年8月～2015年8月首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科垂體腺瘤電鏡切片的標本112例，對比分析超微結構電鏡結果與按傳統分類的異同。 結果 本組112例垂體腺瘤樣本，47例傳統標準診斷的無功能垂體腺瘤（電鏡結果修正為：20例無功能垂體腺瘤，21例垂體瘤樣細胞瘤，3例垂體干細胞瘤，2例促性腺激素腺瘤，1例混合性垂體瘤），65例功能性垂體腺瘤（電鏡結果：泌乳素腺瘤10例，生長激素腺瘤15例，促甲狀腺激素腺瘤2例，促腎上腺皮質激素腺瘤5例，促性腺激素腺瘤2例，垂體干細胞瘤1例及混合性垂體瘤30例）。 結論 超微結構電鏡在垂體腺瘤的診斷中，能夠提供更多的生物學信息，在臨床中有比較重要的意義。

[關鍵詞] 垂體腺瘤；診斷；免疫組化；電鏡

[中圖分類號] R73 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）06（b）-0016-04

[Abstract] Objective To investigate the significance and perspective of ultrastructural characteristics in diagnosis of pituitary adenoma. Methods From August 2010 to August 2015， the specimens of 112 patients with pituitary adenoma at the Department of Neurosurgery， Beijing Tiantan Hospital were analyzed retrospectively. Making a comparison of the routine pathology approaches and electron microscope in diagnosis of pituitary adenoma. Results In 112 pituitary adenoma species， 47 tumors met the routine criterion of clinically non-functioning adenoma. Within those tumors， 20 were diagnosed as clinically nonfunctioning adenoma by electron microscope， the others including 21 oncocytoma subtype of non-functioning pituitary adenomas， 3 stem cell adenomas， 2 gonadotropins adenomas and 1 mixed type adenoma. Besides， 65 tumors met the routine criterion of functional pituitary adenoma， including 10 prolactinomas， 15 growth hormone-producing adenomas， 5 ACTH-secreting adenomas， 2 gonadotropins adenomas， 2 TSH-secreting adenomas， 1 stem cell adenoma and 30 mixed type adenomas by electron microscope. Conclusion Evaluation of ultrastructural characteristics evaluating of pituitary adenomas can provide extraordinary information， which has contributed considerably to the diagnosis of pituitary adenomas.

[Key words] Pituaitary adenoma； Diagnosis； Immunohistochemistry； Electron microscope

垂體腺瘤是神經外科最常見的腫瘤之一，占顱內腫瘤的10%[1]。由于垂體功能和解剖部位的特殊性，垂體腺瘤分類方法眾多，目前對臨床指導意義最大的是根據腫瘤內分泌學的分類和根據腫瘤侵襲性的分類。腫瘤的侵襲性主要依靠影像學檢查分類。內分泌學的分類意義尤其重要，不同的內分泌學表現將會選擇不同的治療手段。目前主要結合臨床表現、內分泌檢查、腫瘤標本蘇木精-伊紅染色（HE染色）及免疫組化進行診斷。超微結構電鏡因其成本高、診斷周期長，尚未在臨床推廣。但超微結構電鏡能夠在μm級視野下闡述腫瘤的結構，對于垂體腺瘤的確診有較為重要的意義。

1 資料與方法

回顧性分析2010年8月～2015年8月天壇醫院神經外科留取電鏡切片的垂體腺瘤標本112例，其中男46例，女66例，平均年齡為46.9歲。按現有分類標準分為功能性垂體腺瘤65例，無功能垂體腺瘤47例。結合臨床表現、內分泌化驗、免疫組化結果，對比分析超微結構電鏡（日立HITACHI7650）結果與按傳統分類的異同。

2 結果

本組112例垂體腺瘤樣本，47例傳統標準診斷的無功能垂體腺瘤（電鏡結果修正為：20例無功能垂體腺瘤，21例垂體瘤樣細胞瘤，3例垂體干細胞瘤，2例促性腺激素腺瘤，1例混合性垂體瘤），65例功能性垂體腺瘤（電鏡結果：泌乳素腺瘤10例，生長激素腺瘤15例，促甲狀腺激素腺瘤2例，促腎上腺皮質激素腺瘤5例，促性腺激素腺瘤2例，垂體干細胞瘤1例及混合性垂體瘤30例）。見表1。

電鏡下垂體腺瘤亞型形態學表現見圖1。

3 討論

國際垂體腺瘤相關的指南中，患者臨床癥狀、內分泌化驗與免疫組化結果是功能性垂體腺瘤的主要診斷依據。但它們并不能完整顯示腫瘤標本的內在情況。20世紀80～90年代，國內曾有文獻報道超微結構電鏡用以垂體腺瘤的診斷[2-3]，但描述相對簡單。電鏡診斷不僅能夠用以垂體腺瘤的診斷，指導術后治療，而且能夠更深入地了解腫瘤的分子生物學特性，有非常重要的臨床意義[4]。

本組樣本中，除部分腫瘤表現為混合性垂體瘤外，其余功能性垂體瘤的免疫組化分類與電鏡診斷結果大體吻合。超微結構電鏡診斷能夠更加清晰地認識功能性垂體腺瘤。電鏡結果為單一功能性垂體腺瘤的占32.1%（36/112），混合性垂體腺瘤占27.7%（31/112）。免疫組化結果常顯示多種激素陽性表達，但內分泌化驗并不顯示相應激素升高，所以常規診斷方式僅有19例混合性垂體瘤。臨床經常會遇到免疫組化結果較內分泌異常更多的陽性標志物表達，此類腫瘤應該歸于多分泌功能細胞腺瘤。有研究顯示，垂體瘤術后病理顯示有31%～36%的腺瘤會分泌2種或2種以上的激素，從而出現多激素陽性的病理報告[5-6]。多激素陽性普遍見于幾種激素灶性、少量、部分陽性，腫瘤內含有該激素顆粒雖被標記但數量較少，不足以超過測量標準[7]。

本組超微結構電鏡觀察到4例腫瘤標本為垂體干細胞瘤，即腫瘤呈向不同分泌細胞分化，但并沒有形成某種成熟分泌細胞為主的態勢。其中3例術前并無內分泌學改變，1例為混合型垂體瘤。免疫組化被標記的可能是某種前體或原始細胞，該細胞可分化為不同種有激素功能的細胞。此類腫瘤生長活躍，分裂指數較高，免疫組化Ki67的表達為7%～10%[8]。

促性腺激素腺瘤十分罕見，本組電鏡結果發現了4例促性腺激素腺瘤，較傳統標準診斷多2例，這2例患者術前內分泌化驗并沒有明顯的性激素升高。垂體—性腺軸十分脆弱，最容易受到垂體腺瘤影響，許多患者在術前即出現性腺激素的表達下降。Dekkers等[9]報道術前出現性腺激素下降的垂體腺瘤患者比率高達75%。促性腺細胞瘤可能為性腺激素或靶器官功能障礙引起的反饋性增生[10]，部分患者激素水平未見異常。另外人體內的激素大多呈脈沖式分泌，有其自身分泌節律的特點，若采血時未在分泌曲線的峰值時段，無法得到典型的血清學數值，單次結果的說服力不強[11]。

本組有1例電鏡回報為含生長激素腺瘤成分混合型腺瘤，術前化驗生長激素不高。電鏡顯示腫瘤細胞內密布生長激素顆粒，而其它有癥狀的生長激素腫瘤患者激素顆粒均位于細胞外。推測該患者腫瘤細胞雖產生生長激素顆粒，但并不分泌如血，不產生臨床癥狀。Kovacs等[12]稱此類生長激素腺瘤為沉默表達型，Wade等[13]報道沉默表達的生長激素腺瘤占生長激素腺瘤的4.2%。促腎上腺皮質激素腺瘤也可見沉默表達型，占促腎上腺皮質激素腺瘤總數的20%，無功能腺瘤的3%～19%[14]。本組中部分混合型腺瘤中可見促腎上腺皮質激素的陽性表達，但并沒有促腎上腺皮質激素腺瘤的相關癥狀。沉默表達的垂體腺瘤更具侵襲性[14-15]，準確進行垂體瘤的亞型分型對于垂體瘤的治療有非常重要的意義[16]。

無功能垂體腺瘤患者的內分泌化驗常有泌乳素升高、卵泡刺激素（FSH）與促黃體生成素（LH）下降的表現。電鏡觀察無功能垂體腺瘤中不含泌乳素腺瘤細胞，偶可見FSH、LH過度分泌細胞。這一結果證實無功能垂體腺瘤的泌乳素升高應是腫瘤壓迫垂體柄引起的反饋性升高，FSH、LH的陽性表達可能為前文所述反饋性的促性腺激素分泌細胞的增生。

本組電鏡結果發現了21例垂體瘤樣細胞瘤。世界衛生組織中樞神經系統腫瘤描述該類腫瘤電鏡下富含線粒體，光鏡下可見梭形細胞[17]。該腫瘤纖維化明顯，腫瘤質地偏硬韌，其胞質內含有大量微絲、粗面內質網及線粒體，提示細胞合成功能旺盛，能夠合成大量的膠原[18]。膠原纖維的大量增多是此類腫瘤的形態學特征，成纖維細胞可能是膠原的主要產生細胞。文獻報道線粒體在肝、肺、腎纖維化均發揮了重要作用[19-21]，這也為深入了解腫瘤的發生機制，進一步腫瘤分型提供了佐證。

綜上所述，超微結構電鏡在垂體腺瘤的診斷中能夠提供更多的生物學信息，在臨床中有比較重要的意義，值得推廣。

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（收稿日期：2017-03-13 本文編輯：李岳澤）