依托咪酯的應用進展

楊天琪+++++++王輝

[摘要] 依托咪酯是一種非巴比妥類靜脈麻醉藥，因其獨特的藥理特點，特別適用于休克、心臟病、高血壓以及老年患者的麻醉。一直以來，依托咪酯對患者腎上腺皮質功能的抑制作用限制了它的應用廣度。近年來，隨著對依托咪酯研究的不斷深入，發現它對腎上腺皮質的抑制作用是可逆的，且有大量的臨床實驗已經證實依托咪酯可以用于維持腎上腺皮質功能正常、手術時長小于3 h患者的麻醉。同時，依托咪酯新劑型的研究，也將拓寬依托咪酯的臨床適應證。

[關鍵詞] 依托咪酯；藥理特點；臨床麻醉；腎上腺皮質

[中圖分類號] R614 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）06（c）-0045-04

[Abstract] Etomidate is a kind of nonbarbiturate intravenous anesthetic. Due to the unique pharmacological characteristics， Etomidate is especially suitable for the shock， heart disease， high blood pressure and the anesthesia of elderly patients. For a long time， the inhibition effect of Etomidate on the adrenocortical function of the patients limits its application scope. In recent years， with the continuous study of Etomidate， it is found that the inhibition effect on the adrenal cortex is reversible， and a large number of clinical trials have confirmed that Etomidate can be used to maintain the normal adrenal function， and the anesthesia for the patients with the operation time less than 3 hours. At the same time， the study of new dosage forms of Etomidate will broaden the clinical indications of Etomidate.

[Key words] Etomidate； Pharmacologic； Clinical anesthesia； Adrenal cortex

依托咪酯是一種短效靜脈麻醉藥，自1973年發明以來，迅速應用于臨床[1]。1983年，Ledingham等[2]發現，腎上腺皮質功能受依托咪酯的影響降低，引發了依托咪酯使用利弊的爭議。近年來的多項研究表明依托咪酯對腎上腺功能的抑制作用是可逆的，在48 h內可以恢復至正常水平。隨著研究的不斷深入，證實依托咪酯在臨床上有其獨特的應用價值。本文主要就依托咪酯的應用進展展開綜述。

1 依托咪酯的藥代動力學

1.1 依托咪酯的藥理特點

依托咪酯的藥動學特點符合三室分布模型[3]，初始分布半衰期和再分布半衰期分別為2.7 min和29 min，消除半衰期為2.9～5.3 h。依托咪酯的藥代動力學特性表明它適合持續輸注。依托咪酯的穩態分布容積為2.2～4.5 L/kg，肝臟清除率達18～25 mL（kg·min），肝臟攝取率為0.5～0.9，進入血液循環后76.5%與血漿蛋白結合，其中主要是白蛋白，因此血漿白蛋白的減少，可使依托咪酯游離部分增多，藥效增強[4]。依托咪酯在肝臟和血漿內通過各種酶的作用被迅速水解而失去作用，主要經肝臟和膽汁排出，代謝產物主要為羧酸。因此，影響肝臟血流的藥物會改變或延長依托咪酯的消除半衰期。有學者研究了依托咪酯在新生兒和嬰兒體內的藥代動力學，發現與健康的兒童相比，患有先天性心臟病的新生兒和嬰兒依托咪酯的清除率明顯降低，且依托咪酯的藥代動力學參數在這類患者身上有很大的可變性[5]。

1.2 依托咪酯的劑型

1.2.1 依托咪酯的傳統劑型 依托咪酯主要有水劑和脂肪乳劑2種劑型。其中水劑是溶于30%的丙二醇制備而成，脂肪乳劑是溶于20%三酯甘油制備而成，二者的主要區別是滲透濃度的不同。依托咪酯脂肪乳劑的滲透濃度為390 mOsm/L，水劑的滲透濃度為4640 mOsm/L。相較而言，依托咪酯的脂肪乳劑更接近于生理滲透濃度范圍，減少了患者的注射痛及靜脈炎等不良反應[6]，成為臨床常用的劑型。

1.2.2 依托咪酯的新劑型 近年來，人們通過修飾依托咪酯的分子結構，合成了很多依托咪酯的衍生物，增強它的麻醉和鎮靜作用。MOC依托咪酯，是將一個二酯鍵與依托咪酯酯鍵的遠端結合而成。在動物實驗中，MOC給藥30 min后，促腎上腺皮質激素刺激后血清皮質醇濃度沒有降低，而等效劑量的依托咪酯則導致了皮質醇濃度的顯著降低[7]。這一衍生物對于單次注射來說有顯著的優越性，但對于持續輸注而言，仍需要進一步研究。羰基依托咪酯，是依托咪酯的另一種衍生物。碳依托咪酯咪唑環上的氮原子被亞甲基所取代，從而降低了羰基依托咪酯與11β-羥化酶的親和力，進而大大降低了它對腎上腺皮質功能的抑制作用[8]。

2 依托咪酯的作用機制

依托咪酯的鎮靜作用與γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）有關，GABA是一種抑制性的神經遞質，通過其受體發揮作用。依托咪酯增加GABA受體的高親和力結合位點數目，從而增加與GABA的結合力。其中，GABA受體中的GABAA受體是依托咪酯的主要結合位點。此外，依托咪酯還能增強GABAA受體與配體的結合能力，間接抑制興奮性遞質的傳遞，發揮麻醉作用[9]。研究發現，依托咪酯與GABAA受體的作用方式與依托咪酯的藥物濃度有關。最新的研究表明，依托咪酯可以抑制神經膠質瘤細胞縫隙連接蛋白的功能，從而影響神經膠質瘤細胞對放療藥物和化療藥物的敏感性[10]。

3 依托咪酯對生理的影響

3.1 依托咪酯對呼吸系統的影響

依托咪酯對自主呼吸、潮氣量和氣道反應性影響均較小。因此，對于欲保留自主呼吸的手術來說，依托咪酯特別適用。研究表明，即使氣道高反應性的患者應用依托咪酯也未觀察到組胺釋放現象，因此，依托咪酯特別適合氣道高反應患者和過敏性體質患者的麻醉[11]。

3.2 依托咪酯對心血管系統的影響

依托咪酯對循環系統的影響較小，且有擴張冠脈的作用，這與它不增加交感神經的傳出沖動有關。在臨床推薦劑量下，麻醉患者的心率、平均動脈壓、肺動脈楔壓、中心靜脈壓、心排量、心指數等均無明顯變化[12]。楊秋燕等[13]比較了丙泊酚和依托咪酯在危重患者中的應用發現：丙泊酚和依托咪酯的誘導插管過程中都無反流誤吸發生，但丙泊酚誘導組低血壓與心律失常發生率比依托咪酯組更高，插管后升壓藥物使用率也更高，而降壓藥物使用率無顯著差異。關于老年患者血流動力學變化與藥物的關系的研究發現，等劑量的靜脈麻醉藥中，依托咪酯對心血管系統的影響最輕微[14]。

3.3 依托咪酯對中樞神經系統的影響

依托咪酯在不影響腦血供的情況下可以降低腦血流量以及腦耗氧量，具有腦保護作用。這種效應是由于依托咪酯能減少神經元的放電，從而降低神經元的代謝需求[15]。Gu等[16]研究發現，對于嚴重顱腦損傷的患者，誘導期給予依托咪酯（0.3 mg/kg）可降顱內壓，改善腦循環，這說明依托咪酯對顱腦損傷患者同樣有腦保護作用。有研究表明，它可以減少海馬區谷氨酸的釋放以及紋狀體多巴胺的釋放。與丙泊酚相比，用依托咪酯麻醉維持的患者蘇醒更迅速，更有利于腦科手術術中喚醒進行功能定位[17]。顧政等[18]研究發現，依托咪酯在頸椎手術中具有脊髓保護作用。

3.4 依托咪酯對腎上腺功能的影響

自1983年，Ledingham等[2]發現，依托咪酯對腎上腺皮質功能有抑制作用以來，依托咪酯使用利弊的爭議一直不斷。依托咪酯在12 h內抑制線粒體細胞色素P450酶催化11-脫氧皮質醇轉化為腎上腺皮質醇，從而減少醛固酮合成，降低血清皮質醇水平[19]。依托咪酯產生腎上腺皮質的抑制作用時血漿濃度至少為10 ng/mL，而臨床上濃度高于200 ng/mL才能實現其催眠效果。關于依托咪酯靶控輸注對全麻患者的影響及不良反應的系統評價表明：盡管依托咪酯會影響皮質醇的合成，但它仍在正常低值范圍內且依托咪酯對腎上腺功能的抑制是短暫而可逆性的，可以在48 h內恢復到正常水平[20]。

4 依托咪酯的臨床應用

4.1 依托咪酯用于全身麻醉的誘導與維持

依托咪酯由于對血流動力學影響小，半衰期短，蘇醒迅速等獨特的藥理特性，廣泛用于臨床麻醉誘導。由于依托咪酯對患者的血流動力學影響小，特別適用于休克、膿毒血癥、冠心病患者的麻醉。劉驥等[21]對依托咪酯TCI輸注的可行性做了研究，研究發現對于非腎上腺皮質功能減退、長時間手術的患者而言，依托咪酯是一種較好的靜脈麻醉維持藥，靶控輸注依托咪酯復合雷米芬太尼可安全用于全靜脈麻醉。

4.2 依托咪酯在休克患者中的應用

臨床工作中，氣管插管是搶救休克患者和膿毒癥患者的必要程序，也是保護氣道的重要措施。然而，由于此類患者血流動力學及其不穩定，氣管插管可能導致危及生命的并發癥，其中插管后持續的低血壓是常見的影響患者預后的不良事件。對于危重患者來說，低血壓越嚴重持續時間越長，患者死亡率越高[22]。有研究表明在感染性休克患者中，應用依托咪酯插管后需要升壓藥的患者比應用丙泊酚和硫噴妥鈉的患者少20%[23]。

依托咪酯用于休克患者，可導致腎上腺皮質功能低下[19]，但這是否與患者的死亡率增加相關，仍然存在爭議。部分學者認為，這部分患者的死亡與依托咪酯的應用有關[24]；持反對意見的學者則認為，患者的死亡是由于膿毒血癥本身對機體的危害所致而與依托咪酯無關[25]。

4.3 依托咪酯在庫欣綜合征患者中的應用

庫欣綜合征是各種病因造成腎上腺分泌過多糖皮質激素（主要是皮質醇）所致病癥的總稱，可分為依賴促腎上腺皮質激素的庫欣綜合征和不依賴促腎上腺皮質激素的庫欣綜合征。它常與腎上腺皮質醇分泌過多或異位腫瘤相關，可能會導致糖尿病，高血壓以及危及生命的感染，特別是在手術切除的情況下，死亡率高[26]。但庫欣綜合征常見的治療手段是手術治療，而那些手術或者放療失敗以及腫瘤復發的患者，藥物治療是首選。庫欣綜合征治療藥物可分為3類：抑制類固醇生成，抑制促腎上腺皮質激素和對抗糖皮質激素受體。這些藥物大部分是口服藥，而依托咪酯是靜脈藥，因此它可用于手術或放療失敗或腫瘤復發且不能口服藥物的患者，特別是病情發展迅速的皮質醇增多癥患者合并代謝性疾病、嚴重高血壓、嚴重精神病的患者[27]。此外，依托咪酯也可用于應用酮康唑后患者選擇性的肝功能紊亂的治療[28]。

4.4 依托咪酯在心臟病患者麻醉中的應用

Haessler等[29]比較了丙泊酚和依托咪酯應用于冠脈病變患者麻醉的誘導期血流動力學變化。依托咪酯只引起較小的血壓波動和外周阻力的變化；心率和肺毛細血管楔壓幾乎沒有變化。因此，依托咪酯可以安全地用于心臟病患者和心臟手術的麻醉。

心肌的缺血再灌注損傷是心臟手術的主要并發癥。心肌缺血、缺氧導致的炎性反應危害遠不及再灌注損傷導致的心肌損害[30]。心肌損傷后細胞因子的連鎖反應能對心臟血流動力學及心室重塑產生重要影響。其嚴重程度主要由促炎細胞因子和抗炎細胞因子的平衡狀態決定。吳敏等[31]研究表明依托咪酯在冠脈搭橋手術過程中也有促進白介素-10增加的趨勢，也具有抑制全身炎性反應的能力，能夠改善直視心臟手術患者的預后，但是較丙泊酚的作用弱。

4.5 依托咪酯用于短小手術的鎮靜

依托咪酯是一種短效的靜脈麻醉藥，具有起效快、遺忘完全、蘇醒迅速等優點，因此特別適用于短小的手術及特殊檢查的患者麻醉。如無痛人流手術、內窺鏡檢查、膀胱鏡檢查等。此外，依托咪酯可以用于精神病患者電休克的麻醉與鎮靜，且不影響呼吸循環，鎮靜完全，安全性高。

5 依托咪酯的不良反應

依托咪酯水劑的滲透濃度較高，易引發注射痛和肌顫，此不良反應曾限制了依托咪酯的臨床應用[32]。依托咪酯脂肪乳劑出現后，這些不良反應發生率明顯降低；且臨床研究表明，預先給予阿片類藥物、咪唑安定或利多卡因可以減少依托咪酯誘導引起的肌肉顫動和注射痛[33]。

6 小結

依托咪酯自臨床應用以來，無論從劑型還是用途，都發生了很大變化。依托咪酯可以為氣管插管提供穩定的血流動力學條件，適用于膿毒血癥患者和心臟病患者以及老年患者的麻醉。雖然有研究表明依托咪酯可以導致腎上腺功能的減退，但隨著近年來依托咪酯新劑型的研究，依托咪酯的不良反應正在逐漸減少，相信在未來，依托咪酯的用途會更廣。

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