2型糖尿病患者下肢血管病變與血清25羥維生素D及骨密度的相關性

王賀 陽琰* 張國豪 王蓮地 劉貝貝 李琪

1.遵義醫學院附屬醫院內分泌科，貴州 遵義 563099 2.貴州茅臺酒廠集團公司職工醫院，貴州 遵義 564501

下肢血管病變與骨質疏松(osteoporosis，OP)均為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的常見慢性并發癥，嚴重時可能導致骨折、截肢等不良后果[1-2]。動脈粥樣硬化是下肢血管病變的主要成因。近年有研究發現，動脈粥樣硬化與骨質疏松往往好發于同一個體，二者可能屬于同一內分泌過程，具有共同的病理生理機制，但具體機制尚未闡明[3]。血清25(OH)D是人體必需的脂溶性維生素，研究發現，它除了影響糖脂代謝、骨代謝等，還與動脈粥樣硬化的發生密切相關[4-5]。但是關于T2DM患者下肢血管病變與血清25(OH)D、骨質疏松三者的關系如何，目前國內外未見相關研究報道。因此，本研究擬通過分析T2DM患者下肢血管病變與25(OH)D、骨密度(bone mineral density，BMD)之間的相關性，旨在初步探討2型糖尿病患者下肢血管病變的危險因素，為早期聯合防治糖尿病下肢血管病變及骨質疏松提供新的靶點。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年8月至2017年1月在遵義醫學院附屬醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者235例，入選患者均符合1999年世界衛生組織的2型糖尿病診斷標準。檢測所有患者的踝肱指數(ankle brachial index，ABI)，根據ABI的數值將所有患者分為兩組，下肢血管病變組(PAD，ABI<0.9)115例，年齡(57.52±1.33)歲，男60例，女55例；非下肢血管病變組(NPAD，ABI≥0.9)120例，年齡(55.23±1.71)歲，男62例，女58例。排除以下疾病及因素：患有心、肝、腎等嚴重器質性疾病及其他內分泌疾病；ABI>1.4的可疑動脈鈣化患者；糖尿病急性并發癥；有感染性及免疫性疾病、腫瘤等疾病；妊娠、哺乳期及準備妊娠的婦女；患有代謝性骨病、甲狀腺及甲狀旁腺疾病、腎上腺疾病、類風濕性關節炎；半年內服用影響骨代謝的藥物(維生素D、鈣劑、激素、氟化物等)，大量吸煙及飲酒者；偏癱、長期臥床、局部制動的患者。本研究已通過醫院倫理委員會批準并取得所有受試者知情同意。

記錄患者性別、年齡、病程、身高、體質量、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)/舒張壓(diastolic blood pressure)，計算體質量指數(body mass index，BMI)=體重(kg)/[身高(m)]2。

1.2 方法

1.2.1生化指標檢測：禁食12 h后于清晨抽取所有受試者靜脈血標本，采用日立全自動生化分析儀檢測總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein，LDL-C)、血鈣(Ca)、血磷(P)；己糖氧化酶法測定空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)；高效液相層析法測定糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)；化學發光法測定空腹胰島素(fasting bloodinsuline，FINS)水平，計算穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5；電化學發光法測定血清25(OH)D水平。

1.2.2采用超聲多普勒血流探測儀測定ABI：患者取仰臥位，測定雙側前臂肱動脈血壓，以高值為肱動脈壓；雙側脛后動脈和足背動脈收縮壓的高值為該側的踝動脈壓，計算ABI(ABI=肱動脈壓/踝動脈壓)。

1.2.3測定骨密度：采用法國MEDILINK公司生產的Medix90雙能X線骨密度儀(DXA)測定腰椎(L1～4)、左側股骨頸(Neck)、大轉子(Troch)、華氏三角(Ward’s)的BMD。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 兩組患者25(OH)D、各部位BMD及其他指標的比較

PAD組患者的糖尿病病程、SBP、HbA1c、TC、LDL-C明顯高于NPAD組，而血清25(OH)D、Neck、Troch、Ward’s的BMD值明顯低于NPAD組，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組患者的性別構成比、年齡、BMI、DBP、HDL-C、TG、Ca、P、L1～4的BMD差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

組別例數(男/女)年齡(歲)病程(月)BMI(kg/m2)SBP(mmHg)DBP(mmHg)HbA1C(%)FPG(mmol/L)FINS(mU/L)HOMA-IRTC(mmol/L)PAD組60/5557.52±1.3322.90±8.6723.77± 2.51150.20±9.6782.38±10.5811.88±2.0212.07±0.4924.29±12.672.32±1.344.93±0.16NPAD組62/5855.23±1.7120.10±7.9922.65± 2.37132.10± 7.2083.01±11.3310.02±1.8011.22±0.6522.83±12.322.10±0.784.63±0.14t值0.171.071.271.16 2.262.99 1.501.022.331.791.60 P值 0.736 0.291 0.0260.193 0.0290.4030.0340.3270.1260.2320.031

續表1 PAD組與NPAD組一般臨床資料及生化指標的比較ContinuedTable 1 Comparison of clinical indices between PAD group and NPAD group

2.2 ABI與血清25(OH)D及各部位BMD的相關性分析

ABI與各變量的相關分析顯示，ABI與25(OH)D、Neck、Troch、Ward’s的BMD呈正相關(r=0.62、0.70、0.53、0.45，P<0.05)，ABI與年齡、糖尿病病程、SBP、TC、LDL-C、HbA1C呈負相關(r=-0.33、-0.42、-0.70、-0.68、-0.50、-0.53，P<0.05)，見表2。

表2 ABI與骨密度、血清25(OH)D及其他指標的相關性分析Table 2 Linear regression analysis among ABI, BMD, 25(OH)D, and other indexes

2.3 Logistic回歸分析

校正年齡、性別、糖尿病病程后，將上述指標繼續進行Logistic回歸分析，以有、無下肢血管病變為因變量，以HbA1c、SBP、TC、LDL-C、25(OH)D、Neck的BMD、Troch的BMD、Ward’s的BMD為自變量進行多因素Logistic回歸分析，5個因素進入模型，見表3，提示高SBP、高水平HbA1c及TC，低水平25(OH)D、低Neck的BMD均為患者發生糖尿病下肢病變的危險因素。

表3 T2DM患者下肢血管病變危險因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of risk factors of lower limb peripheral arterial disease in diabetic patients

3 討論

下肢血管病變是T2DM的常見并發癥，也是最嚴重的并發癥之一，可以致使下肢缺血、壞疽，嚴重時甚至需截肢，致殘率較高[1]。另外，有研究發現下肢血管病變的存在也使T2DM患者心血管事件的發生率明顯上升[6]。盡早對T2DM患者進行下肢血管病變的篩查，可能提高2型糖尿病患者的生活質量，降低患者的死亡風險。多普勒血流探測儀檢測ABI是早期診斷下肢血管病變的首選和常規檢查方法。動脈粥樣硬化是血管病變的主要成因，Strong等[7]研究將ABI早期診斷周圍動脈閉塞性疾病的切點定為0.9～1.4，ABI越低，動脈硬化的程度越嚴重。國內外有研究發現，動脈硬化與骨密度減低存在相關性[8]，提示骨量減少、骨質疏松可能與血管病變的發生密切關聯。本研究發現，T2DM患者PAD組(Neck、Troch、Ward’s)的BMD明顯低于NPAD組(P<0.05)，而ABI與(Neck、Troch、Ward’s)BMD均呈顯著正相關(P<0.05)，反映了T2DM患者的下肢血管病變與低骨量相關，Neck的骨密度下降是T2DM患者下肢血管病變的獨立危險因素，而ABI越低，下肢骨的BMD越低，可能與T2DM患者下肢供血不足，運動后疼痛而致運動量減少有關。由此推測2型糖尿病患者下肢血管病變發生與骨量減少、骨質疏松具有密切關系，常常共存。而低下肢的骨密度在一定程度上較腰椎更能預測患者下肢血管病變，這也與近年來國內外研究部分一致[9]。

近年來研究還發現25(OH)D除了調節鈣磷、影響骨代謝外，還具有調節免疫，調控細胞增殖、分化、凋亡及維持組織對胰島素的敏感性等作用，與糖尿病發病及血糖控制也密切相關[10]。研究發現T2DM及其血管并發癥患者常常存在維生素D的缺乏或不足，推測維生素D水平下降可能從多方面影響血管病變的發生、發展，但目前維生素D與動脈粥樣硬化的關系尚存在爭議。本研究顯示，T2DM患者PAD組血清25(OH)D水平明顯低于NPAD組(P<0.05)，ABI與25(OH)D水平呈正相關，多因素 Logistic回歸顯示，血清25(OH)D水平降低是T2DM患者下肢血管病變發生的獨立危險因素之一。國內外多項研究也支持維生素D缺乏與下肢血管病變密切相關[11-12]。此外，本研究還發現ABI與年齡、糖尿病病程、SBP、TC、LDL-C、HbA1C呈負相關(P<0.05)，且HAb1C、TC、SBP最終進入回歸方程，T2DM患者糖脂代謝紊亂，高收縮壓以及25(OH)D、BMD水平下降，均為T2DM下肢血管病變的危險因素。低水平25(OH)D和低下肢BMD參與下肢血管病變可能的機制是：一方面，T2DM患者長期高血糖狀態導致滲透性利尿，鈣磷平衡遭到破壞，骨量大量丟失，鈣離子沉積在血管和心瓣膜等處，引起內皮細胞損害，促進血管的鈣化[13]；另一方面，高血糖會抑制25(OH)D的合成和釋放，而維生素D缺乏除了通過刺激血中甲狀旁腺激素升高，激活成骨細胞，并刺激前破骨細胞分化為成熟的破骨細胞，促進骨膠原的降解，而致使骨量丟失外[14]，還可通過影響糖脂代謝、炎性反應、凝血功能，促進平滑肌細胞的增殖、鈣化，加速動脈斑塊的形成[10，15]。

綜上所述，糖脂代謝紊亂可能導致血清25(OH)D水平降低以及骨量的丟失，導致下肢血管動脈斑塊的形成，而下肢血管病變會導致骨的血供減少影響骨重建，進而加重骨質疏松并形成惡性循環。因此，積極糾正糖脂代謝紊亂，并積極補充維生素D，早期進行ABI、BMD的聯合檢查可能可以盡早發現并打破這一惡性循環，但其具體作用途徑尚待進一步研究探索。