絕經后女性雌二醇水平與膝骨性關節炎的相關性研究

杜凱月 劉亞平 楊星林 孫鳳娟 李健

1.濟南大學 山東省醫學科學院醫學與生命科學學院，山東 濟南 250062 2.山東省醫學科學院附屬濟寧市第一人民醫院內分泌科，山東 濟寧 272011 3.濟寧市第一人民醫院內分泌科，山東 濟寧 272011 4.濟寧市第一人民醫院骨關節外科，山東 濟寧 272011

骨性關節炎(osteoarthritis，OA)是老年人下肢殘疾的主要原因，其發病率正在逐漸上升[1]。由于治療骨性關節炎產生的費用數目巨大，給社會及個人帶來很大的經濟負擔[2]。骨關節炎可以影響任何部位的滑膜關節，但原發性骨關節炎常見于手、足、膝關節、脊柱及髖關節。研究結果顯示膝骨性關節炎(knee osteoarthritis，KOA)受多種共同因素的影響，如年齡、性別、雌激素、創傷等[3]。在絕經期之前，原發性膝關節OA的患病率在男性和女性中相似。然而，在絕經期之后，女性患病率明顯高于年齡匹配的男性[4]。基于絕經期之后女性體內激素的明顯變化，有研究指出，卵巢激素的撤出可能增加了女性膝關節OA的發生和進展的風險。體內的雌激素包括雌酮、雌二醇(estradiol，E2)、雌三醇，其中雌二醇的活性最強，因此，在臨床研究中主要觀察血清雌二醇的水平。但是，既往關于雌激素與膝關節OA的臨床研究主要通過膝關節功能量表評定膝關節功能，具有一定的主觀性。本研究旨在觀察絕經后女性膝關節OA患者的雌激素水平，并分別分析膝關節OA患者膝關節功能評分及磁共振T2值與雌激素水平的相關關系，以初步了解雌激素是否參與了膝關節OA的發生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年3月至2017年2月來我院就診的絕經期KOA患者121例作為試驗組，年齡50～78歲，平均64.26歲。選擇35名于我院健康查體中心體檢的正常絕經后女性作為對照組。本研究通過醫院倫理委員會批準，征得了每位受試者同意并簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準

1.2.1納入標準：(1)試驗組所有病例符和中華醫學會風濕病學分會2010年頒布的骨關節炎診斷及治療指南中膝關節OA的診斷標準[5]，對照組均不符合上述標準；(2)自然絕經至少2年；(3)自愿參加本研究并完成相關檢查。

1.2.2排除標準：(1)有嚴重心、腦、腎等原發性疾病；(2)合并有代謝及結締組織疾病，如糖尿病、甲狀旁腺功能亢進癥、類風濕性關節炎等；(3)有智力或認知功能障礙；(4)近1個月來使用非甾體類抗炎藥、雌激素、孕激素治療史；(5)有膝關節先天畸形、重大創傷、感染、手術病史；(6)既往長期行職業運動鍛煉或從事重體力職業等增加膝關節負荷者；(7)有膝骨性關節炎家族史者。

1.3 研究方法

記錄受試者的年齡、身高、體重，并計算體質量指數(body mass index，BMI)，即體重(kg)/身高2(m2)。每位受試者均空腹10 h后，清晨7點肘正中靜脈采血6 mL，采用瑞士羅氏Cobas e 601免疫測定分析儀以電化學發光法檢測血清E2，采用羅氏Cobas 8000全自動生化分析儀以酶比色法檢測空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、總膽固醇(triglyceride，TC)、低密度膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)等指標。對試驗組人員采用聯影X射線成像系統(uDR)行膝關節平片，膝關節X線拍片結果，圖像由2名經過訓練的放射科醫師分析，并根據Kellgren-Lawrence分級標準[6]對OA患者進行分級。采用飛利浦3.0 T磁共振IngeniaⅡ行膝關節磁共振T2mapping成像，并獲取T2值。以美國西部Ontario和McMaster大學(The Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC)骨關節炎指數評分量表對每位受試者行膝關節功能評定。病例組121例，根據膝關節K-L分級結果，將0～I級病變定義為輕度OA組，共35例；II級病變定義為中度OA組，共44例；III-IV級病變定義為重度OA組，共42例。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 膝關節OA組和對照組資料的比較

膝關節OA組與正常對照組的年齡、絕經年齡、BMI、TG、TC、FBG、LDL-C、HDL-C之間的差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)；KOA組血清E2水平明顯低于對照組血清E2水平，差異有統計學意義(P=0.000)。

表1 KOA組及對照組資料比較Table 1 Comparison of data between KOA group and control group

2.2 輕、中、重度膝關節OA患者一般資料比較

輕、中、重度膝關節OA組組間年齡、BMI、TC、TG、FBG差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 輕、中、重度KOA組一般資料比較Table 2 Comparison of general data among mild, moderate, and severe groups of KOA patients

2.3 不同嚴重程度膝關節OA組組間E2、WOMAC評分、T2值比較

隨著KOA嚴重程度的加重，E2水平下降，WOMAC評分及T2值升高，組間差異均有統計學意義(P=0.000)，見表3。

表3 不同嚴重程度KOA患者E2、WOMAC評分及T2值的比較Table 3 Comparison of E2, WOMAC score, and T2 value among patients with different severity of KOA

注：組間血清E2水平的比較采用獨立樣本Kruskal-Wallis檢驗，P=0.000。

Note: The independent sampleKruskal-Wallistest was used to measure the blood E2 level between groups,P=0.000.

2.4 相關性分析

膝關節OA組E2水平與WOMAC評分呈顯著負相關(r=-0.651，P=0.000)，其與T2值亦呈顯著負相關(r=-0.506，P=0.000)。

3 討論

骨性關節炎好發于下肢負重關節，如髖關節、膝關節，OA引起膝關節殘疾的概率男性為40%，女性為47%，在肥胖人群中比例顯著升高[7]。膝關節OA的確切病因目前尚未完全明確。女性與OA較高的患病率及其嚴重程度相關，并且比男性更容易受到手、足和膝關節OA的影響[8]。此外，女性在絕經期OA的發病率明顯增加，以上均導致關于雌激素在OA中的作用的假說。

目前對于女性雌激素缺乏在膝關節OA的發生發展中所起作用的研究還處于早期階段，越來越多的研究證據表明，雌激素作用于分布在關節軟骨、滑膜和韌帶中的雌激素受體[9]，通過分子細胞水平上復雜的傳導途徑影響著關節組織的完整性。張俐等[10]通過切除大鼠雙側卵巢后，進行疲勞運動創建的去勢大鼠勞損性膝骨關節炎模型，可以模擬女性絕經后雌激素下降而引起的一系列病理改變，結果顯示，去卵巢組大鼠膝關節內側髁負重區關節軟骨部分缺失，軟骨軟化、可見壓跡，而對照組及假手術組大鼠的膝關節軟骨正常或大致正常。本研究顯示，絕經后膝關節OA組的雌二醇水平明顯低于絕經后正常對照組的雌二醇水平，提示雌激素水平的下降可能導致了KOA的發生。

膝關節軟骨為透明軟骨，主要由軟骨細胞和細胞外基質組成。關節軟骨的細胞外基質主要有3種，即水、Ⅱ型膠原纖維和蛋白多糖聚合物。水約占關節軟骨重量的80%，關節軟骨表層含水量最豐富，深層則逐漸減少。膝關節OA患者膝關節軟骨的水分含量及膠原纖維的排列方式發生改變。磁共振T2-mapping成像技術的出現，可以通過準確地測量T2弛豫時間來定量分析關節軟骨內組織成分的變化[11]。T2-mapping成像軟骨病變信號的出現應遠遠早于X線平片的變化，因此可以識別膝關節OA的早期病變。另外，楊綠林[12]通過對膝關節軟骨退變病理分級及T2值的相關性分析顯示，隨軟骨退變程度的增加，T2值也明顯升高，各級之間差異均存在統計學意義。在本研究中，對試驗組每位膝關節OA患者均行膝關節MR T2mapping成像，從而獲取T2值，結果顯示，隨膝關節OA嚴重程度的加重，T2值升高，與上述研究結果相同。因此，采用核磁共振的技術手段，可以直接通過T2值的變化預測軟骨的退變程度，用以評估膝關節OA的嚴重程度。

梁海波等[13]的一項納入76例女性膝關節OA患者的研究結果顯示，絕經前后女性膝關節骨性關節炎患者的血清雌二醇水平均隨K-L分級升高及年齡增加而減低，美國特種外科醫院膝關節評分(hospital for special surgery knee score，HSS)與血清雌二醇水平呈正相關關系。提示女性膝關節骨性關節炎的嚴重程度與血清雌二醇水平呈負相關。本研究顯示，年齡匹配后，膝關節OA組的雌二醇水平明顯低于正常組。此外，雌二醇分別與膝關節軟骨T2值及WOMAC評分進行相關性分析，結果提示隨雌二醇水平下降，膝關節軟骨T2值升高、WOMAC評分升高，即膝關節OA嚴重程度增加，這與上述研究結果一致。可以推測，雌激素可能在膝關節骨性關節炎的發生發展中起到保護性作用。

女性在絕經前，雌激素主要由卵巢產生并釋放入血，從而發揮多種生理作用。絕經后女性的雌激素水平明顯下降，因為絕經后女性卵巢幾乎不再分泌雌激素，循環中較低水平的雌激素主要來自腎上腺皮質和卵巢的雄烯二酮經周圍組織中芳香化酶轉化的雌酮。此外，乳房內脂肪組織的間充質細胞、成骨細胞和軟骨細胞，血管內皮和主動脈平滑肌細胞，以及大腦中的許多位點均可產生少量的雌激素[14]。上述組織、器官的功能狀態可能會導致絕經后女性的雌激素水平的差異。然而，絕經后女性雌激素水平差異的具體機制尚未完全明確，因此通過干預內源性雌激素生成的方式提高體內雌激素水平存在一定的困難。

Yang等[15]的研究指出，行卵巢切除術后的SD大鼠制作骨性關節炎的模型，實驗組給予雌激素或黃體酮替代治療，結果發現聯合雌激素和黃體酮激素治療能明顯減少軟骨退變。一項病例對照研究[16]發現，雌激素替代治療顯著降低血清軟骨低聚基質蛋白的水平，它與軟骨變性相關，表明雌激素治療可能是預防關節退化的新型治療方式。然而，雌激素具體通過何種機制對膝關節OA發病起保護作用，尚需要進一步基礎實驗或大樣本臨床實驗進行證實。圍絕經期及絕經后雌激素替代治療的療效及相關風險，也需要進一步大樣本多中心的前瞻性研究提供循證醫學依據。