阿爾茨海默病的血管機制

蔡志友 張兆輝

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·述 評·

阿爾茨海默病的血管機制

蔡志友 張兆輝

血管是人類個體生命賴以存在的基礎。沒有血管，就沒有人類的生命；沒有正常的血管組織結構，就不會有健康正常的人類機體。運動系統中的血管損害，就會出現骨質疏松癥、骨壞死、骨折等疾病的發生。消化系統中的血管功能異常，不僅有消化不良的發生，還有消化性潰瘍、腸壞死、腸梗阻等疾病的出現。循環系統本身就是由血管腔道組成，它的功能結構異常，會有嚴重的致命后果發生，比如心肌梗死、心絞痛、嚴重的心律失常、心絞痛等。周圍血管的損害還有發生遷延不愈的壞疽潰瘍。在神經系統疾病中腦血管疾病重大危害性眾所周知。大腦既是生命中樞，也是思維情感中樞；腦血管出了問題，嚴重時威脅生命，輕者會出現情感障礙、認知功能損害、癡呆等。因此，血管與人體每個系統和器官的正常組織結構功能密切相關，也和人類的每一個疾病也有著千絲萬縷的糾結。

數以千計的文獻提示血管因素參與了阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的發病機制(圖1)。AD是一個慢性進行性神經變性疾病，臨床上以逐漸加重的認知功能損害、癡呆、精神癥狀等為特征。無論是腦內的大血管系統病變，還是腦內的小血管病變都是AD的病理生理過程中的積極貢獻者。大量研究證實大血管的動脈粥樣硬化有助于β-淀粉樣蛋白 (beta-amyloid protein,Aβ) 病理和神經元纖維纏結(neurofibrillary tangles,NFTs)形成，因為大血管的動脈粥樣硬化不僅促進了Aβ大量生成和tau蛋白的過度磷酸化，而且也阻礙了腦內Aβ的清除，加速了Aβ沉積、老年斑和NFTs的形成。大血管的動脈粥樣硬化也促進了神經變性進程，導致大量神經元丟失，表現為認知功能逐漸下降、癡呆、精神癥狀、步態不穩等。可以這樣說，腦內的小血管病變是AD病理過程進展的日夜執行者，和大血管病變一道，促進了Aβ沉積、tau蛋白的過度磷酸化、老年斑和NFTs的形成，最后導致大量神經元丟失，臨床癥狀的漸進性加重。同時，血管因素能夠誘發氧化應激、神經炎癥和Aβ沉積、tau蛋白的過度磷酸化級聯效應，進一步加速神經變性進程，致使AD臨床癥狀的快速惡化。本研究就此討論AD發病機制的血管基礎，以期對AD的今后防治提供清晰的思路和明確的方向。

1 血管危險因素與AD共存

大量的流行病學資料提示血管危險因素是AD的致病原因，比如高齡、高血壓病、糖尿病、心臟病、TIA、腦卒中病史、吸煙、高同型半胱氨酸血癥等(表1)，這里也包括環境和遺傳因素[1]。越來越多的證據表明AD和血管危險因素共存，有血管危險因素的個體易患AD。

大量文獻表明腦大小血管病變引起的TIA和腦卒中均增加了AD發生率。研究表明作為血管危險因素的載脂蛋白E (ApoE) 基因型是AD發生的獨立危險因素[2-3]，甚至ApoE是 動脈粥樣硬化和AD的鏈接者[4]。

年齡：隨著年齡的增長，血管的柔韌性和彈力日益下降，血管的運輸功能也在降低，血管的儲備力因此而降低。大量研究資料表明年齡相關的血管結構和功能改變是Aβ病理和tau蛋白過度磷酸化的罪魁禍首[5]。年齡相關的基底膜厚度下降和動脈彈性的降低引起了脈搏強度的減弱，脈搏強度作為清除血液內可溶性蛋白的動力，從而導致了Aβ清除的失敗，加快了Aβ的病理形成[6]。

高血壓病：高血壓病可以損害大腦內的小血管，影響大腦中負責思考和記憶的區域。高血壓減少血液流向控制記憶和學習領域的腦區，提高了AD的發病風險。大多數研究表明，中年高血壓病患者易患認知能力下降和AD，而且降壓藥物的服用可以顯著抑制AD的病理特征[7]。有研究證實血管緊張素 誘導的高血壓加劇了AD樣病理改變，如腦血流量減少、神經連接性和認知功能的損害[8]。臨床資料也證實高血壓病與其它危險因素一道，比如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、ApoE、血脂異常、肥胖、糖尿病等，共同參與AD的發病機制中，加速了Aβ病理和tau蛋白過度磷酸化[9]。高血壓病也會加速腦白質病變和膽堿能神經元的丟失，參與了AD的病理生理過程[10]。高血壓病增加了晚期糖化終產物受體的表達，導致Aβ沉積和認知功能障礙[11]。

圖1 AD的血管發病機制的4個層面

糖尿病：越來越多的研究證實糖尿病患者具有AD的相似病理特征，甚至要的學者把AD稱為3型糖尿病。在過去二十年間已被廣泛證明2型糖尿病對腦功能產生重大影響，比如認知能力下降和老年癡呆癥發生風險的增加。這種增加的風險可能來自于正常腦老化和胰島素信號轉導功能障礙之間的相互作用。2型糖尿病和AD之所以享有相同的病理特征，可能是因為胰島素信號轉導障礙擔當了二者發病機制中相同的關鍵環節。

心臟病：流行病學和病理學資料顯示和AD發病機制相關的心臟病主要有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房纖顫、心肌梗死、心瓣膜功能不全、心功能不全等[12-14]。研究資料證明有效的心臟病防治可以顯著降低或者延緩癡呆相關性疾病的發生，比如血管性癡呆和AD[15-16]。

表1 血管危險因素與AD

注：危險度來自與文獻中的相對危險度 (relative risk,RR) 和風險比(hazard ratios,HR)，表1資料主要來自于文獻[17-22]。

2 大血管的動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)不僅是大面積腦梗死的誘因，也是腦灌注不足和微梗死的易患因素，引起認知能力下降和癡呆的發生。這個過程不僅與血管性認知功能障礙有關，也是AD血管病變的病理學基礎(圖2)。大量研究資料顯示動脈粥樣硬化、認知功能損害和癡呆、血管性癡呆和AD交織在一起，密不可分[23]。

自從上個世紀以來，AD顱內動脈粥樣硬化的作用一個爭論的話題，有資料報道在AD患者中，Willis環與神經炎斑塊和神經纖維纏結有著密切關系[24]。大量證據提示顱內動脈粥樣硬化是AD的一個獨立和重要的危險因素[25]。

在AD患者中低血清對氧磷酶-1(paraoxonase 1,PON1)濃度水平與頸動脈粥樣硬化程度有關，二者均為癡呆癥狀的危險因素[26]。采用量化分析主動脈、心臟和顱內血管動脈粥樣硬化，發現在上述任一系統動脈粥樣硬化的程度都和AD腦內病理程度之間有關聯[27-28]。

在AD中可以發現腦內狹窄的數量更多，閉塞程度的平均指數遠遠大于AD的對照組，而且狹窄指數和狹窄血管的個案呈正相關，血管狹窄指數與AD病理病變和神經心理認知功能損害程度成正比[29]。同時，與對照組比較，AD患者的大腦前、中、后腦動脈粥樣硬化的數量和程度更嚴重。AD腦內的動脈粥樣硬化嚴重程度與血管淀粉樣變的嚴重性明顯關聯，且AD的腦白質疏松程度與動脈粥樣硬化和血管淀粉樣變性的嚴重程度密切相關的[30]。

圖2 AD的可能血管機制

3 腦小血管病與AD

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是累及到腦小動脈、微動脈、靜脈和毛細血管的多病因和病理機制的一組疾病。CSVD主要包含腔隙、腔隙性腦梗死、腦白質疏松癥、腦微出血等。CSVD占全世界腦卒中的20%，是血管性癡呆和AD等認知功能障礙和癡呆的最常見原因之一。CSVD可以與AD共存，在AD病理學檢查中可以觀察到CSVD的存在，這表明CSVD和AD的病理學有著密切聯系(圖2～3)。CSVD可以促Aβ病變，而AD相關的腦淀粉樣病變可增加小血管的進一步損傷。CSVD一直被強調作為一個潛在的主要的AD風險因素，Aβ沉積導致腦血管損傷是其主要病因之一。

圖3 腦小血管病與阿爾茨海默病腦小血管病和老化共同促進了阿爾茨海默病的發生,在老化基礎上腦小血管病可加速阿爾茨海默病進展

腔隙性腦梗死在AD發病機制上起到重要作用，尤其是在老年AD患者[31]。一些研究提示腔隙性腦梗死和AD的Aβ和tau病理相關聯，腔隙性腦梗死與AD患者腦脊液Aβ42以及腦脊液tau蛋白降低有關[32]。

多發性腦微出血在AD中已被證實，且MRI檢測顯示AD患者的腦微出血發生率高，腦微出血與AD患者神經網絡障礙相關。腦微出血也參與了AD的Aβ代謝調節。高齡、Aβ負荷、腦血管病都可能促進腦微出血的發生，且腦微出血與AD臨床癥狀密切相關[33]。

工程上，風機荷載疲勞一般通過雨流計數法將風機時程疲勞載荷轉化為等效疲勞載荷，再利用等效疲勞載荷進行疲勞損傷計算。

在影像學上腦白質疏松癥被描述為1個彌漫性白質異常的表現，年齡、高血壓病、糖尿病和心血管疾病是腦白質疏松癥的主要危險因素。大量資料提示腦白質疏松癥不僅與腦血管疾病關聯，而且也與神經變性疾病密切相關，尤其是與癡呆相關的疾病存在關聯。神經影像數據顯示腦白質疏松癥可出現在AD患者和老年健康人群。從顯性遺傳的AD網絡資料來看，白質高信號 (WMHs)是AD的核心影像學特征[34]，而且WMHs容積量是發生AD的重要預測風險因子之一。

此外，有關于Binswanger病和AD關系也被研究資料所證實，而分子生物學方面未見報道。腦萎縮是AD和CSVD的1個共同形態特征；癡呆是AD和CSVD的常見共同臨床結果。綜上所述，CSVD在AD發病機制中發揮至關重要的作用。

4 氧化應激、神經炎癥和AD的血管機制

氧化應激、神經炎癥和AD的血管機制有著千絲萬縷的聯系。其中，血管本身的氧化應激和神經炎癥破壞了血管的正常結構和功能，比如動脈硬化、動脈粥樣硬化、血腦屏障結構功能的破壞等，破壞了腦內的正常結構和功能，加速老年斑和神經元纖維纏結的形成等[35]。

眾所周知，神經炎癥是AD的重要病理生理特征之一。在血管機制中炎癥在動脈粥樣硬化的發生起著重要作用。各種血管危險因素也通過炎癥途徑參與了AD的病理生理過程，比如心血管病危險因素、代謝綜合征、腦卒中等，這些均涉及了多種炎癥生物學標志物[36]。在周細胞和內皮細胞ApoE4可以通過炎癥途徑加速血腦屏障破壞，阻礙腦內Aβ的有效清除[37]。在各種AD動物模型中均發現神經炎癥是老年斑和神經元纖維纏結形成的元兇[38]。神經炎癥放大了氧化應激效應;神經炎癥破壞了正常的細胞信號通路;神經炎癥加速了神經元的凋亡和丟失。這些過程均與AD有關[38]。

氧化應激全程參與了AD的發病機制，在AD的血管機制中氧化應激和動脈粥樣硬化關系最密切最顯著[39]。動脈粥樣硬化、血管性癡呆、AD均與氧化應激密不可分，甚至氧化應激、神經炎癥和AD病理形成1個互為因果病理惡化環(圖4)，通過動脈粥樣硬化這一具體機制來實現[23]。研究發現氧化低密度脂蛋白不僅加速了AD患者的動脈粥樣硬化，而且促進了Aβ的生成和沉積[40]。

圖4 氧化應激、神經炎癥和AD病理特征

5 展 望

血管機制是AD發生的重要病理生理機制之一。無論是從大血管病變還是小血管病變，都與AD密不可分。可以這樣說，血管機制伴隨著AD患者的終生。

根據AD的血管學說，對于AD的治療策略顯而易見。如果我們把治療策略仍投注在清除Aβ上，進而改變AD發病進程，該策略似乎還有繼續面臨失敗的結局。多重內在的和外在的年齡相關因素侵蝕了老年人大腦結構和功能上的完整性，針對年齡相關因素進行預防AD成為可能。如果我們把目標集中在改善微循環和抗衰老上會不會是AD有效的治療策略？

基于血管學說，腦血管病的防治可以延緩AD的發生。

臨床上他汀類藥物能讓腦血管病患者獲益，似乎他汀類藥物在防治AD等神經變性疾病也有類似作用。持續運用他汀類藥物，8年后隨訪發現早期堅持使用他汀類藥物導致AD的癡呆程度和其他癡呆疾病的癡呆程度大大降低[41]。也有研究證實他汀類藥物也能夠抑制AD特征性病理發展[42]。

抗血小板聚集藥是治療缺血性腦血管疾病的最常用藥物，研究發現抗血小板聚集藥比如阿司匹林、氯吡格雷等對AD也有療效[43]。最近研究顯示低劑量的阿司匹林能夠抑制小鼠的腦淀粉樣血管病變[44]。也有臨床資料顯示阿司匹林可以增加AD患者腦出血事件的發生[45]。

總之，延緩衰老進程、改善腦微血管功能、增強腦內血管再生將會減緩和抑制AD的神經變性進程，這些措施將會成為AD的有效治療策略。

改善微循環、預防血管硬化可以延緩AD病程。盡管如此，還沒有強有力的循證醫學支持這一想法。雖然越來越多分子生物學的基礎研究結果表明防治腦血管疾病能使AD患者受益。然而，在臨床上仍缺乏對AD和腦血管病兩者均有效的特效藥物證據。期望在不久將來會有大規模的臨床研究資料來闡明這一問題。

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(2016-11-07收稿)

442000 湖北醫藥學院附屬人民醫院 十堰市人民醫院神經內科(蔡志友)；武漢大學附屬人民醫院神經內科(張兆輝)

R749 R742

A

1007-0478(2017)01-0003-06

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.01.001