唑來膦酸聯合甲狀旁腺激素對椎體壓縮性骨折術后影響的臨床研究

李嘉 付婷婷 馬元琛 黃廣平 李騰輝 劉向前 陳民*

1.廣東省人民醫院(廣東省醫學科學院)/廣東省老年醫學研究所正骨科，廣東 廣州 510080 2.廣東省人民醫院(廣東省醫學科學院)/廣東省老年醫學研究所中醫科，廣東 廣州 510080 3.廣東省人民醫院(廣東省醫學科學院)骨外科，廣東 廣州 510080

社會老齡化是目前骨質疏松性椎體壓縮骨折 (osteoporotic vertebral compression fractures，OVCF) 發生率升高的一個重要因素，一方面的原因是由于生產活動增多，老年人很容易在意外性事故中受到傷害，另外一方面由于老年人骨質疏松發生比例增多，胸腰椎骨折比例也隨之增加，嚴重威脅老年人生活及健康[1]。隨著微創技術的不斷改進，經皮椎體成形術(PVP)與經皮球囊擴張椎體后凸成形術(PKP)已廣泛應用于OVCF的治療，因其操作簡單、創傷小，能夠快速緩解患者疼痛，恢復胸腰椎功能活動，提高患者生活質量，故備受患者和醫生的青睞[2-3]。但術后椎體再骨折及鄰近椎體新發骨折發生率高達2.4%～12.5%[4]，因此術后椎體再骨折及鄰近椎體新發骨折的預防逐漸引起人們的重視。骨折疏松性骨折在治療上比較困難，需要選擇有效的防治措施。本次研究使用椎體成形聯合唑來膦酸(ZA)結合甲狀旁腺激素(PTH)治療骨質疏松性骨折，取得了良好的治療效果，現具體報告如下。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

選取 2011年1月至2015年7月來廣東省人民醫院接受治療的95例骨質疏松性骨折患者為研究對象，隨機分為對照組與觀察組，對照組患者47例，其中男17例，女30例，年齡 55～88歲，平均64.7±2.8歲；觀察組患者共48例，其中男17 例，女31例，年齡56～87歲，平均64.9±3.1歲。兩組患者在年齡、性別等一般資料上，差異不具有統計學意義(P>0.05)。組間具有可比性。

入選標準：①年齡>65歲；②腰椎、髖部或股骨頸 BMD 值與同性別、同種族健康成人的骨峰值相比，降低1～2.5個標準差，即T-Score(T值) ≤-2.5；③任何一個部位的 T 值≤﹣2.0同時伴有一處或多處骨折。

排除標準：①之前已連續使用唑來膦酸或特立帕肽超過3個月 (短期使用的，經過1年洗脫期可以入組)；②之前接受過鍶鹽治療；③之前1年里長期系統使用糖皮質激素；④之前3個月內接受過雌激素、雷洛昔芬或降鈣素治療；⑤血清肌酐清除率≤35 mL/min，血清總鈣≥2.75 mmol/L 或<2.0 mmol/L。所有入組患者均為年齡>65歲且經雙能X線吸收測定法 (DXA)測定腰椎、髖部和股骨頸的BMD確診為骨質疏松癥。

1.2 治療方法

95例患者接受PVP手術，對照組患者單純接受口服鈣爾奇藥物，劑量為0.6 g。治療組在對照組的基礎上，靜脈滴注唑來膦酸(商品名：密固達，規格：5 mg/支，北京諾華制藥有限公司) 5 mg后皮下注射特立帕肽 (商品名：復泰奧，規格：20g/支，法國禮來制藥有限公司)20 μg/d，連續治療6個月。兩組患者在治療期間不進行任何其他治療方式。

1.3 觀察指標

1.3.1藥物的安全性：治療期間觀察并記錄兩組患者藥品不良反應發生情況，并監測患者血、尿常規，肝、腎功能的變化情況。

1.3.2療效比較：分別在藥物治療前后6個療程對兩組患者進行視覺模擬疼痛評分(VAS)及 Oswestry 功能障礙指數評分(ODI)評定。VAS 評分標準：0～10 分代表不同程度的疼痛，其中0分為無痛，1～2 分為疼痛輕微，3～4分為疼痛尚能忍受，5～9分為疼痛難忍受，10分為劇烈疼痛。ODI評分標準[55]：分別評價腰痛、生活自理能力、提物、行走、坐、站立、睡眠、性生活、社會活動、旅行等10項功能，每項0～5分，0分為無障礙，5分為完全障礙。最終記分=實際得分/50×100。

1.3.3骨密度：采用雙能 X 線骨密度儀(DXA，美國 GE 公司Lunar Prodigy，分 析 軟 件 為 encoRE 2010，版 本13.40.038)測量每例受試者腰椎(L2-4)、股骨頸、大轉子和全髖BMD，BMD單位為g/cm2。由專人操作，每位被檢者分別于治療前后6個療程各檢測1次。

1.3.4骨代謝指標：在藥物治療前后6個療程檢測兩組患者骨代謝指標骨鈣素(BGP)和β-膠原降解產物(β-CrossLaps)。采用瑞士羅氏公司生化試劑盒，經放免法測定，批內CV6%，批間CV8%。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 藥品不良反應

治療組的患者有7例出現藥品不良反應，其中2例發熱，1例骨關節疼痛，2例肌肉疼痛及2例皮膚瘙癢。予以對癥處理后均癥狀消退。兩組患者治療期間血、尿常規及肝、腎功能無異常變化。

2.2 兩組治療前后 VAS 與 ODI 評分變化比較

兩組患者藥物治療前VAS與 ODI評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。藥物治療6個療程后，兩組患者 VAS 與 ODI 評分均較治療前有所改善(P<0.05)，且治療組評分均低于對照組同期(P<0.05)，這表明唑來膦酸和甲狀旁腺激素聯合使用可以明顯改善老年椎體壓縮性骨折患者VAS及ODI評分，見表1。

表1 兩組治療前后VAS及ODI評分比較Table 1 Two groups before and after treatment VAS and ODI scores comparison (n,

注:與本組治療前后比較，*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05。

2.3 兩組患者治療前后骨密度比較

兩組患者治療前骨密度比較，差異無統計學意義(P>0.05)。藥物治療6個月，觀察組患者骨密度較術前明顯改善(P<0.05)，且明顯高于同期對照組(P<0.05)。而對照組與治療比較無明顯變化(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后骨密度比較Table 2 Comparison of bone mineral density before and after treatment (n,

注:與本組治療前后比較，*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05。

2.4 兩組患者治療前后骨代謝指標的比較

兩組患者治療前血清BGP和β-CrossLaps水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，藥物治療6個療程，治療組血清β-CrossLaps較治療前明顯下降且BGP 較治療前明顯上升(P<0.05)，且和同期對照組比較有明顯的統計學意義(P<0.05)。而對照組與治療前比較無明顯變化(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后BGP和β-CrossLaps水平比較Table 3 BGP and β-CrossLaps levels before and after treatment (n,

注:與本組治療前后比較,*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05。

3 討論

本研究選取95例老年椎體壓縮性骨折患者作為研究對象，對照組予以PVP手術治療等對癥處理，治療組在對照組的基礎上加用唑來膦酸聯合甲狀旁腺激素，通過6個療程的治療，觀察兩組患者VAS評分、ODI評分、骨密度、骨代謝指標BGP和β-CrossLaps的改變以及治療組藥品不良反應發生情況。結果表明唑來膦酸聯合甲狀旁腺激素對老年椎體壓縮性骨折患者安全有效，可以明顯降低患者VAS和ODI評分，增加椎體骨密度，降低患者體內骨吸收活性(β-CrossLaps降低)，促進成骨活性(BGP升高)。這些結果表明骨質疏松老年椎體壓縮性骨折PVP術后使用唑來膦酸聯合甲狀旁腺激素治療安全有效，是一種合適的改善患者預后的方法。

目前中國人口老齡化嚴重，老年性疾病成為醫學關注的重點。骨質疏松性椎體壓縮性骨折是老年人常見骨折。OVCF 患者一般生活質量會嚴重降低，脊柱的慢性疼痛使患者活動明顯受限，通過口服鎮痛藥，墊枕法臥床休息等方式以期求患者癥狀改善，不僅治療效果不理想，而且老年患者一旦長期臥床，便會引起食欲減退，呼吸系統、泌尿系統等多個系統的并發癥，甚至會產生褥瘡[6]。自 1984 年Galibert P[7]首次報道PVP治療椎體血管瘤以來，作為一種脊柱微創手術，安全、有效，能快速減少OVCF 患者的疼痛和止痛藥物的攝入量，現在PVP 逐漸被臨床醫師接受并應用[8-10]。PVP可以提高傷椎對于外來壓力的強度, 減少神經的壓迫, 從而緩解患者因骨折造成的疼痛, 同時通過注入骨水泥, 在凝固之后有效的提高松質骨的支撐, 形成穩定的核心，進而緩解脊柱軸向的負荷。此外，骨水泥聚合反應過程中釋放的熱量所致高溫，使椎體痛覺神經末梢壞死，有利于緩解疼痛[11]。

雖然 PVP 技術可以解決壓縮性骨折，只是針對骨折的病椎，無法解決全身骨質疏松的問題，而PTH及ZA主要是針對絕經期婦女骨質疏松癥全身治療用藥[12-15]。PTH是骨代謝過程中重要的調節因子。PTH參與調節血清鈣平衡、腎膦酸鹽重吸收及維生素D1α-羥基化，對于升高血鈣、降低血磷及維持細胞外液的穩定起重要作用。PTH不僅介導成骨細胞合成代謝，而且還可以刺激成骨細胞分泌白介素-1和白介素-6等因子，活化破骨細胞，從而溝通成骨-破骨細胞之間聯系。PTH不僅可增加成骨細胞的數量，促進骨生長因子釋放，從而促進骨形成，增加骨量，另一方面也可增強破骨細胞活性，促進骨吸收，使骨鈣釋放入血[16]。ZA是新型的治療骨質疏松的藥物，其通過正向的激活成骨細胞和逆向的抑制破骨細胞對骨頭的破壞和溶解從而達到增加骨量，改善骨質疏松的作用[17]。且由于其強大的吸附力，藥物的脫落率很低，并且少量脫落出來的藥物可以通過強大的再吸附作用而重被骨組織吸收。因此，唑來膦酸具有更長的作用周期，一年只需要一次滴注，有非常好的依從性，有助于提高絕經后骨質疏松癥的治療效果[17]。

我們研究表明治療6個月后，治療組VAS評分、ODI評分、骨密度、骨代謝指標BGP和β-CrossLaps的改變均優于對照組，且比較有統計學意義(P<0.05)，這表明術后使用PTH聯合ZA治療效果顯著，這可能和兩者的抗骨質疏松特性有關。PTH可以強烈的促進骨行成，且部分破骨活性被ZA所抑制，最終導致體內成骨活性明顯優于骨吸收。同時PVP術后患者疼痛明顯減輕，患者活動受影響不明顯，減少臥床時間；同時抗骨質疏松藥物都有減少局部骨骼疼痛的功能，最終導致治療組各項指標明顯優于對照組。

總的來說，雖然我們研究在單中心、少量患者的對照研究，進一步研究有所需要；但總的來說老年骨質疏松性椎體壓縮性骨折PVP術后使用抗骨質疏松藥物PTH聯合ZA是一種促進骨折愈合，減少術后并發癥的方法，臨床值得推廣。