N-[2-(2-吡啶基)-6-(1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮雜卓-3-基)-4-嘧啶基]-β-丙氨酸的合成

田兆勇，徐博

（淮南師范學(xué)院，安徽 淮南 232038）

N-[2-(2-吡啶基)-6-(1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮雜卓-3-基)-4-嘧啶基]-β-丙氨酸的合成

田兆勇，徐博

（淮南師范學(xué)院，安徽 淮南 232038）

以2-脒基吡啶鹽酸鹽為原料，通過成環(huán)、氯化、取代、水解反應(yīng)，經(jīng)過五步反應(yīng)，合成了目標(biāo)化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR和MS確證。

2-脒基吡啶鹽酸鹽；抑制劑；氯化；取代；合成；表征

N-[2-(2-吡啶基)-6-(1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮雜卓-3-基)-4-嘧啶基]-β-丙氨酸(GSK-J1)是一個(gè)高效和選擇性的H3K27去甲基化酶抑制劑，抑制JMJ家族的去甲基化酶活性①Kruidenier L,etal.A selective jumonji H3K27 demethylase inhibitor modulates the proinflammatory macrophage response.Nature,2012,488(7411),pp.404-408.，體外對(duì)人源JMJD3的IC50值為60 nM。

近年來,對(duì)該類抑制劑的合成鮮有報(bào)道。本文在已有文獻(xiàn)工作的基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)出一種操作簡便易行的合成方法,合成目標(biāo)產(chǎn)物。采用在新制的乙醇鈉催化條件下，2-脒基吡啶鹽酸鹽(1)與丙二酸二乙酯(2)反應(yīng)②Zhang,N.,Ayral-K.S.,Nguyen,T.,Hernandez,R.,Lucas,J.,Discafani,C.,Beyer,C.Synthesis and SARof 6-chloro-4-fluoroalkylamino-2-heteroaryl-5-(substituted)phenyl-pyrimidines as anti-cancer agents.Bioorganic and Medicinal Chemistry,Vol.17,No.1,2009,pp.111-118.Dürrenberger,F.,Burckhardt;Susanna,Geisser,Peter O.,Buhr,Wilm,Funk,Felix,Bainbridge,Julia M.,Corden,Vincent A.,Courtney, Stephen M.,Davenport,Tara,Jaeger,Stefan,Ridgill,Mark P.,Slack,Mark,Yarnold,Christopher J.,Yau,WeiT..Novel Pyrimidine-AndTriazine-HepcidineAntagonists.US2012/202806A1,2012.合成2-(吡啶-2-基)嘧啶-4,6-二醇(3),再進(jìn)行氯化得到4,6-二氯-2-(2-吡啶)嘧啶(4)。在碳酸鈉作用下，4,6-二氯-2-(2-吡啶)嘧啶與乙基-β-丙氨酸鹽酸鹽(5)親核取代③Atkinson,Stephen J.,Barker,Michael D.,Campbell,Matthew,Humphreys,Philip,Liddle,John,Sheppard;Robert J.,Wilson D.N-2-(2-pyridinyl)-4-pyrimidinyl-beta-alanine derivatives as inhibitors of histone demethylase JMJD3.WO2012/52390A1,2012.,得到N-[6-氯-2-(2-吡啶基)-4-嘧啶基]-β-丙氨酸(6),該中間體在碳酸鈉作用下與2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜鹽酸鹽(7)④Fabrizio M.,Giorgio B.,Frank E.B.,Simone B.,Anna M.C.,Anna C.,Ornella C.,Federica D.,Romano D.F., Daniele D.,Gabriella G.,Andy G.,et al.1,2,4-Triazol-3-yl-thiopropyl-tetrahydrobenzazepines:A series of potent and selective dopamine D3receptor antagonists.J.Med.Chem.,2007,50,pp.5076-5089.親核取代,得到乙基-N-[2-(2-吡啶基) -6-(1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮雜卓-3-基)-4-嘧啶基]-β-丙氨酸(8)。最后，在氫氧化鈉催化條件下，水解①得到目標(biāo)化合物(9)。利用質(zhì)譜、核磁氫譜等方法對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。合成路線如下圖。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1主要儀器與試劑

實(shí)驗(yàn)中用到的主要儀器：RE-522A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；AL204型分析天平（梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司）；ZF-I型三用紫外分析儀（上海顧林電光儀器廠）；安捷倫1260型HPLC；安捷倫7820A型GC；島津2020型LC-MS；Bruker AVANCE 400MHz核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo))。

實(shí)驗(yàn)所用化學(xué)試……