頸動脈內膜剝脫術前他汀應用對患者轉歸影響的觀察性研究

劉慧慧,黃亞波,張艷林,尤壽江,曹勇軍,劉春風

·論著·

頸動脈內膜剝脫術前他汀應用對患者轉歸影響的觀察性研究

劉慧慧,黃亞波,張艷林,尤壽江,曹勇軍,劉春風

目的 觀察頸動脈內膜剝脫術(CEA)前長期應用他汀和圍手術期應用他汀對頸動脈狹窄患者轉歸的影響。方法 收集行CEA治療患者(31例)的臨床資料，其中長期他汀組15例，圍手術期他汀組16例。對比兩組之間血管再狹窄、死亡、卒中再發的情況。結果 兩組患者基線資料無差異，但入院時長期他汀組患者低密度脂蛋白膽固醇水平低于圍手術期他汀組患者(P<0.05)。兩組患者術前癥狀及狹窄程度均無明顯統計學差異。兩組患者術后隨訪期間未有卒中再發。圍手術期他汀組死亡1例，再狹窄1例；長期他汀組無死亡和再狹窄發生，兩組患者再狹窄率和總死亡率無統計學差異。結論 CEA患者術后轉歸在圍手術期他汀組和長期他汀組無明顯區別，提示了圍手期他汀應用的重要性。

他汀；頸動脈內膜剝脫術；轉歸

腦卒中是我國國民的首位死亡原因[1]，頸動脈粥樣硬化性病變伴狹窄是缺血性卒中的最常見病因之一，并具有高發病率、高死亡率、高致殘率及高復發率的特點，也是成年人致殘的主要病因[2]。自從1953年Debakey首次成功進行了頸動脈內膜剝脫術(CEA)以來，該手術逐漸成為治療頸動脈粥樣硬化性狹窄的金標準。NASCET[3]、ECST[4]、ACAS[5]、ACST[6]等數個國際大型隨機前瞻性臨床研究均表明，對于血管中重度狹窄的患者，手術能明顯降低缺血性腦卒中的發生率，并被列入指南。術前使用他汀則可以明顯降低圍手術期卒中、心肌梗死、死亡的風險[7-9]，術后長期使用他汀則可以降低死亡率，血管再狹窄等風險[10-11]。本研究回顧性分析了2014年1月～2015年9月在蘇州大學附屬第一醫院行CEA的患者，比較術前應用他汀至少3個月以上與僅圍手術期應用他汀(﹤7 d)兩組之間基線資料和狹窄程度等臨床特征，觀察兩組之間血管再狹窄、死亡、卒中再發等轉歸的情況。

1 對象與方法

1.1 對象 系2014年1月～2015年9月在蘇州大學附屬第一醫院收治的頸動脈粥樣硬化性狹窄行CEA的患者31例，男28例，女3例，平均年齡(70.00±7.86)歲。納入標準：(1)年齡﹥18歲；(2)患者存在病變血管同側腦缺血性事件，如黑朦、視物模糊、TIA、缺血性腦卒中(偏癱、偏身麻木、失語)等，且NIHSS評分≤4分，或無癥狀的頸動脈狹窄，伴有頭暈等非特異性癥狀，或在體檢時發現一側或雙側顱外頸動脈狹窄；(3)術前影像學檢查證實有癥狀患者同側頸動脈直徑狹窄率>50%，無癥狀頸動脈狹窄患者一側或雙側頸動脈狹窄﹥70%；(4)出院后能夠經門診隨訪或電話回訪取得隨訪資料。CEA手術排除標準：(1)患側頸動脈完全閉塞；(2)合并嚴重手術禁忌癥；(3)無法經門診或電話取得隨訪資料的患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者入院時提供的基本信息，包括患者性別、年齡、基礎疾病、既往史、吸煙、飲酒史等。具體包括：(1)高血壓：既往或入院后發現收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.0133 kPa)和/或舒張壓≥90 mmHg；(2)糖尿病：既往存在糖尿病史、飲食或藥物控制的，或入院后發現空腹血糖或隨機血糖偏高，符合糖尿病診斷；(3)血脂情況：入院時空腹12 h后，翌日清晨抽取靜脈血檢測，包括低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(CHO)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)；(4)血尿酸水平：男性和絕經后女性>420 μmol/L或>絕經前女性350 μmol/L為升高；(5)超敏C反應蛋白(hs-CRP)；(6)腦卒中史；(7)抽煙史：包括未戒煙和已戒煙的患者，戒煙定義為戒煙時間至少半年以上；(8)飲酒史：指有長期飲酒史超過5年，或2周內有大量飲酒。

1.2.2 頸動脈超聲檢測 頸動脈超聲檢查采用PHILIPS CX50型超聲儀，檢查步驟依據中國醫師協會制定的血管超聲檢查指南[12]。狹窄程度根據2003年北美放射年會超聲會議及相關專業委員會發布的標準[13]。

1.2.3 頸部CTA 檢查 檢查采用雙源CT(Somatom Definition，Siemens公司，德國)，圖像包括主動脈弓到C1椎體水平；經肘前靜脈以5 ml/s流速注入80 ml非離子造影劑碘普羅胺(優維顯，拜耳)；掃描參數：準直64 mm×0.6 mm，螺距1.2，管電壓120 kV，管電流200 mA，層厚0.75 mm。進行矢狀位及冠狀位最大密度投影重建。動脈狹窄：應用NASCET法，公式：狹窄率=(狹窄遠端正常直徑-狹窄段直徑)/狹窄遠端正常直徑×100%。

1.2.4 隨訪 所有患者均在2016年3月經電話隨訪，詢問術后存活、恢復情況、術后是否再發腦梗死及血管再狹窄、術后他汀和抗血小板藥使用情況。

1.2.5 統計學方法 運用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。兩組間正態分布的計量資料均數比較采用兩獨立樣本t檢驗，非正態分布的計量資料采用Wilcoxon秩和檢驗，計數資料采用χ2檢驗進行比較，用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，檢測兩組間在隨訪期間內終點事件的發生有無區別。P﹤0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組間基線資料比較 見表1。本研究中CEA患者31例，根據術前應用他汀至少3個月以上與僅圍手術期應用他汀(﹤7 d)分為長期他汀組15例，圍手術期他汀組16例。兩組患者在年齡、性別、基礎疾病(包括高血壓、糖尿病)、吸煙、飲酒、hs-CRP、膽固醇、血尿酸等方面比較均沒有統計學差異；但是長期他汀組患者LDL-C水平明顯低于圍手術期他汀組患者(P<0.05)。

表1 圍手術期他汀組和長期他汀組基線資料的比較(x±s，例，%)基線資料圍手術期他汀組(n=16)長期他汀組(n=15)z值/χ2值P值年齡71．62±7．15468．27±8．439-1．2090．232男性14(87．5)14(93．3)0．3010．583高血壓10(66．7)14(93．3)3．3330．68糖尿病8(50．0)3(20．0)3．0440．81LDL?C(mmol/L)2．753±0．706 2．175±0．596-2．2340．024HDL?C(mmol/L)0．964±2．161．041±0．160-0．9570．358CHO(mmol/L)4．388±0．8893．703±0．805-1．8980．060TG(mmol/L)1．816±1．0811．291±0．688-1．5230．129hs?CRP(mg/L)4．523±4．4852．485±3．391-1．7590．078尿酸(μmol/L)332．560±122．175314．930±51．408-0．790．953吸煙9(56．2) 7(46．7) 0．2850．593飲酒7(43．8)3(20．0)1．9980．157

2.2 兩組患者臨床癥狀及術前血管狹窄情況 見表2。15例長期他汀組的患者中，因缺血性腦卒中或(各種程度的偏癱、偏身麻木、面癱、失語等)TIA表現入院的患者有10例(66.7%)，無癥狀的患者5例(33.3%)；圍手術期他汀組患者有癥狀的為13例(81.2%)，無癥狀患者3例(19.8%)。術前CTA或頸動脈超聲檢查發現，長期他汀組右側頸動脈血管中重度狹窄9例(69.2%)，左側頸動脈血管中重度狹窄6例(30.8%)，未見有雙側血管中重度以上狹窄；圍手術期他汀組有雙側頸動脈血管中重度狹窄3例(20.0%)，右側頸動脈中重度狹窄5例(33.3%)，左側頸動脈中重度狹窄7例(46.7%)；兩組在癥狀分布、血管狹窄部位及狹窄程度方面均無統計學差異。

表2 圍手術期他汀組和長期他汀組臨床癥狀和術前血管狹窄情況的比較(x±s，例，%)項目圍手術期他汀組(n=16)長期他汀組(n=15)z值/χ2值P值有癥狀患者13(81．2)10(66．7)0．860．354狹窄程度0．836±0．1190．856±0．109-0．5370．599狹窄部位4．8430．089 左7(46．7)4(30．8) 右5(33．3)9(69．2) 雙側3(35．7)0(0．0)

2.3 隨訪結果的比較 見表3。圍手術期他汀組共16例患者，失訪2例，長期他汀組共15例患者，失訪0例，隨訪時間5～26個月(圍手術期他汀組中位數是18個月，長期他汀組中位數是8個月)。其中1例圍手術期他汀患者1年半后因消化道腫瘤死亡，另1例患者因術后再狹窄再次入院行CEA手術。兩組患者均未有卒中再發。長期他汀組出院后2例患者自行停用抗血小板和他汀藥物(非因藥物不良反應)，圍手術期他汀組未有患者停藥。兩組患者再狹窄率和總死亡率差異無統計學意義。考慮兩組間隨訪時間波動較大，采用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線(圖1)，結果發現兩組間在轉歸上仍沒有差別(P=0.251)，但兩組間的轉歸有分離趨勢。

表3 兩組患者轉歸比較(x±s，例，%)項目圍手術期他汀組(n=14)長期他汀組(n=15)z值/χ2值P值隨訪時間(個月)16．375±7．72812．467±8．070-1．1730．241總死亡率1(6．7)0(0．0)0．9691．000再狹窄率1(6．7)0(0．0)0．9691．000

圖1 兩組間預后的Kaplan-Meier生存曲線分析

3 討 論

自上世紀末，隨著一系列關于CEA大型前瞻性多中心研究結果的公布，CEA已成為當前治療頸動脈狹窄的金標準。與單純內科藥物治療相比，CEA可以明顯降低同側卒中發生率和死亡率[3-4，9]。無論有癥狀的頸動脈狹窄或無癥狀頸動脈狹窄患者，均能從CEA手術獲益。對于有癥狀頸動脈狹窄患者，近年的臨床指南更傾向于早期行CEA 手術治療[14]。

而當前，隨著他汀在缺血性卒中治療的研究發現，卒中前應用他汀可以改善患者早期轉歸，包括神經功能惡化，死亡率和致殘率[15-16]。最近的Meta分析[17]顯示，他汀的早期應用可以減少死亡風險，提高3個月的功能良好轉歸。同樣，在CEA術前使用他汀也可以明顯改善術后結局，無論在有癥狀[8]還是無癥狀的CEA[18]患者。對于頸動脈狹窄支架植入術的患者，術前應用他汀可以顯著改善圍手術期和術后功能轉歸[19-20]。因此，血管重建手術前應用他汀有助于改善患者預后，盡管當前指南并沒有強調術前他汀的應用。但是對于他汀應用時間長短和劑量目前尚缺少相關研究資料。

本研究回顧性分析了術前長期應用他汀和僅圍手術期應用他汀患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、血管危險因素(高血壓、糖尿病等)、血脂水平、hs-CRP等，發現兩組患者在性別、年齡、血管危險因素方面無差別，就診患者均是男性占絕大多數。但是入院時的血脂水平，特別是LDL-C在長期他汀組明顯低于圍手術期他汀組。他汀不僅可以降低血脂，主要為LDL-C，同時具有抗炎、穩定斑塊的作用[21]。血尿酸被認為是心腦血管疾病的重要危險因素。近來研究[22-23]發現，高水平的血尿酸與急性冠脈綜合征患者斑塊脂質體積有關，側面反應了血尿酸與斑塊的易損性有關，而兩組之間尿酸水平無統計學差異(P= 0.953)，排除了尿酸對患者臨床事件的影響。

在兩組患者癥狀方面，均以有癥狀的頸動脈狹窄為主，這其中包括了既往和本次新發卒中。管腔狹窄方面兩組之間也沒有差別，但是可以看出兩組之間的管腔狹窄均以重度以上狹窄為主。兩組之間狹窄部位無明顯差異，但圍手術期他汀有3例伴有雙側頸動脈中重度以上狹窄，可能會增加卒中風險，而長期他汀組沒有。

在隨訪時間和預后方面，長達5～26個月的時間跨度，圍手術期他汀組(中位數是18個月)和長期他汀組(中位數是8個月)平均隨訪時間統計學上無差異，但相對而言圍手術期組隨訪時間長于長期他汀組。圍手術期他汀組有2例患者失訪，1例死亡(6.7%)，1例再狹窄(6.7%)；長期他汀組沒有患者失訪，無死亡和再狹窄，圍手術期他汀組不良預后發生高于長期他汀組，但差異無統計學意義。考慮到隨訪時間和發生終點事件時間的長短不一(以及censored數據)，進一步應用kaplan-Meier方法進行分析，結果發現兩組間的預后仍沒有差別，但是兩組間有分開趨勢，增加樣本量或延長隨訪時間可能會有陽性結果。另外，兩組之間均未有卒中再發，盡管長期他汀組有2例患者在隨訪期間自行停用抗血小板和他汀藥物。

本研究顯示，圍手術期應用他汀對患者長期轉歸，包括死亡、卒中復發和血管再狹窄與術前長期應用他汀并無明顯區別，提示了圍手期他汀應用的重要性。另一方面，由于入組樣本量偏小，對于有癥狀和無癥狀患者是否該作用一致尚不清楚。并且，從生存曲線的趨勢可見長期他汀組仍優于圍手術期他汀組，提示了他汀的保護作用呈時間依賴性。因此，對于發現頸動脈中重度以上狹窄的患者，在充分評估手術風險、時機的同時，應盡早啟動他汀的應用。未來需要前瞻性大樣本研究，評估術前他汀應用的時間和劑量對轉歸的影響。

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Effect on the outcomes with statins pre-treatment before carotid endarterectomy in patients with atherosclerotic carotid stenosis

LIUHui-hui,HUANGYa-bo,ZHANGYan-lin,etal.

DepartementofNeurology,theSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215004,China

Objective To oberve the effect on outcomes of patients with atherosclerotic carotid stenosis with long-term statins pre-treatment (LST) or peri-procedure statins (PST) treatment before carotid endarterectomy (CEA). Methods The clinical data about 31 patients with carotid stenosis who

CEA were collected, of which 15 cases in LST group, another 16 cases in PST group. The clinical data of these two groups were observed as the status of restenosis, death and stroke reoccurrence were compared parallelly. Results Both groups did not differ each other in baseline data, while the level low density lipoprotein cholesterin in LST was lower significantly than that in PST group (P<0.05). No statistical difference was found between two groups in preoperative symptoms and degree of stenosis. Both groups had no stroke reoccurrence. In PST group, there were one death case and one restenosis case, while there was none of death and restenosis in LST group. Therefore, there was no statistic difference in the restenosis and death between two groups.Conclusion There is no remarked difference on the outcome for CEA patients between PST group and LST group, which suggested that peri-procedural statin treatment is of significance for CEA patients.

statin;carotid endarterectomy;outcome

國家自然科學青年基金(81200894); 國家自然科學基金面上項目(81471195); 江蘇省自然科學基金(BK20122172)

215004蘇州大學附屬第二醫院神經內科(劉慧慧，張艷林，尤壽江，曹勇軍，劉春風)； 蘇州大學附屬第一醫院神經外科(黃亞波)

劉春風

R743

A

1004-1648(2017)03-0175-04

2016-12-12

2017-01-13)