重型潰瘍性結腸炎臨床分析及激素治療的療效預測因素研究

任思嘉，王玉芳

(四川大學華西醫院消化內科，四川 成都 610041)

重型潰瘍性結腸炎臨床分析及激素治療的療效預測因素研究

任思嘉，王玉芳

(四川大學華西醫院消化內科，四川 成都 610041)

目的 探討重癥潰瘍性結腸炎的臨床特點，評價療效及轉歸，分析影響激素治療反應的可能因素。方法回顧性分析112例重癥潰瘍性結腸炎患者的臨床資料，記錄其臨床表現、治療方法及預后。根據對糖皮質激素治療反應將患者分為有效組和難治組，分析可能影響糖皮質激素療效的因素。結果該組病例以全結腸病變為主(79.5%)，其中初發年齡大于40歲的患者占51.8%。112例患者均使用過糖皮質激素治療，糖皮質激素控制潰瘍性結腸炎急性發作有效率為58.0%，而免疫抑制劑及生物制劑可以作為拯救治療的藥物。難治組患者既往有重癥發作、糖皮質激素治療第3日便次＞6次及治療第3日仍有明顯血便所占比例高于有效組(均P＜0.05)。結論重癥潰瘍性結腸炎是一種危及生命的疾病，發病年齡較大和全結腸病變可能提示與疾病嚴重度有關。重癥潰瘍性結腸炎患者若有既往有重癥發作、治療第3日便次＞6次及治療第3日仍有明顯血便，可能預示糖皮質激素治療反應較差。

潰瘍性結腸炎;糖皮質激素類;臨床轉歸

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病因不明的慢性非特異性腸道炎性疾病，近年來在我國UC患者逐漸增多［1］，其中重癥潰瘍性結腸炎(severe ulcerative colitis，SUC)病情兇險，并發癥多，常危及患者生命。隨著糖皮質激素(glucocorticoids，GCS)的使用，SUC的死亡率明顯降低。但部分患者對GCS反應較差，最終高達29%的患者需手術治療［2］。由于延長手術時間會增加死亡率及術后并發癥［3～5］，因此，如何早期判斷患者是否需轉換治療是臨床醫生面臨的重要問題。本研究回顧四川大學華西醫院2011年10月至2016年5月收治的112例SUC患者的病例資料，總結其臨床特點、治療方式及轉歸，并對可能影響GCS療效的因素進行評價。

1 對象與方法

1.1 研究對象根據我國炎癥性腸病共識意見的診斷標準［6］，收集我院2011年10月至2016年5月診斷為SUC的住院患者，嚴重程度分型參照改良Truelove-Witts評分標準［7］。

1.2 研究方法通過四川大學華西醫院HIS系統及IBD數據庫收集所有住院患者的基本資料及出院后隨訪資料。詳細記錄患者臨床表現、實驗室檢查、診療經過及轉歸。腹痛程度分級參照數字分級法(NRS)［8］，1～3 為輕度疼痛;4～6 為中度疼痛;7～10為重度疼痛。根據對GCS治療的反應，將患者分為難治組和有效組。有效組定義為:使用標準劑量(等效口服潑尼松龍20 mg/d)、標準療程(2周)GCS后Sutherland疾病活動指數≤2且停藥6周內未復發者。難治組定義為(符合以下一項):①GCS依賴性UC(雖能保持疾病緩解，但激素治療3個月后，潑尼松仍不能減量至10 mg/d或在停用激素3個月內復發);②GCS抵抗性UC(經潑尼松或相當于潑尼松0.75 mg/(kg·d)治療超過4周，疾病仍處于活動期)［6］。分析兩組性別、年齡、病變范圍、臨床表現及實驗室檢查，探討影響GCS治療反應的可能因素。

1.3 統計學方法采用SPSS 21.0軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗進行分析;計數資料比較采用卡方檢驗;影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。檢驗水準 α=0.05。

2 結果

2.1 一般情況本研究納入112例患者進行研究，其中男64例，女48例，男 ∶女=1.33∶1。年齡15～79歲，平均 45.5歲，男性年齡 15～79歲，平均44.8歲，女性年齡19～69歲，平均46.4歲。平均初發年齡41.5歲，平均病程47.5月。

2.2 臨床癥狀及體征112例患者以腹瀉(100%)、便血(100%)和腹痛(79.5%)為主要臨床表現，58%的患者出現體重下降，34.8%的患者出現發熱。12.5%的患者出現腸外表現，表現為口腔潰瘍、結節性紅斑、壞疽性膿皮病、關節痛、鞏膜炎和原發性硬化性膽管炎。59.8%的患者有明顯腹部壓痛，10.7%的患者有腹部反跳痛。

2.3 實驗室檢查血紅蛋白最低46 g/L，平均97.5 g/L;白細胞升高(＞10×109/L)42例(37.5%);血小板升高(＞300×109/L)53例(47.3%);血沉升高(＞30 mm/h)84 例(75.0%)，C-反應蛋白升高(＞5 mg/L)90例(80.4%);104例(92.9%)患者伴有白蛋白降低(＜40 g/L);38例(33.0%)患者在病程中出現低鉀(＜3.5 mmol/L);有62例患者檢查了抗中性粒細胞包漿抗體(ANCA)，16例(25.8%)為陽性，27例(43.5%)可疑陽性，19例(30.6%)陰性;112例患者大便培養均無陽性。

2.4 病變范圍、病型及并發癥病變范圍以全結腸受累為主，其中廣泛結腸型、左半結腸型及范圍待定分別占79.5%、9.8%及10.7%。病型以慢性復發型為主，其中慢性復發型、慢性持續型及初發型分別占73.9%、7.0%及19.1%。3例(2.7%)出現并發癥:消化道大出血合并中毒性巨結腸、消化道大出血及結腸癌變各1例。

2.5 治療112例患者均使用GCS治療，其中105例為靜脈用藥，根據患者體重給予300～400 mg/d氫化可的松靜脈滴注或微泵泵入;5例口服潑尼松，起始劑量為40～60 mg/d;2例使用氫化可的松灌腸液60 ml/d灌腸。47例為激素難治，包括13例激素依賴和34例激素抵抗。難治組中32例采取拯救治療，其中18例使用他克莫司，16例治療有效，后期使用硫唑嘌呤維持，2例無效行手術治療;9例使用環孢素A，6例治療有效，3例行手術治療，2例發生藥物不良反應(上腹不適及肝功能異常);2例使用英夫利昔單抗治療，用藥期間癥狀控制良好，但停藥后UC反復發作，治療1年后行手術治療;3例加用硫唑嘌呤。最終有22例患者因內科治療無效或嚴重并發癥行手術治療，術后以5-氨基水楊酸(5-ASA)維持。

2.6 轉歸本組66例(58.9%)使用5-ASA維持治療;23例(20.5%)采用免疫抑制劑維持;1例(0.9%)并發嚴重感染和骨髓抑制死亡。22例(19.6%)手術患者中，17例行預防性回腸造瘺(后期均行回腸造瘺還納);1例患者行永久性回腸造瘺;4例患者未行回腸造瘺;術后21例恢復良好;1例因吻合口瘺死亡;

2.7 GCS療效影響因素分析112例患者中，激素有效組65例(58.0%)，激素難治組47例(42.0%)。兩組性別、年齡、發病年齡、病變范圍差異均無統計學意義(P＞0.05)。而激素難治組中，治療3日大便次數＞6次、治療3日仍有明顯血便和既往有重癥發作的患者比例較激素有效組更高(P＜0.05)，見表1。

表1 SUC患者糖皮質激素治療影響因素分析

變量 激素難治組 激素有效組 統計量 P首日便次＞10次［n(%)］ 26(40.6) 38(59.4) χ2=0.110 0.740治療3日大便次數＞6次［n(%)］ 29(51.8) 27(48.2) χ2=4.436 0.035治療3日仍有明顯血便［n(%)］ 22(56.4) 17(43.6) χ2=5.127 0.024既往有重癥發作［n(%)］ 12(66.7) 6(33.3) χ2=5.374 0.020脈搏＞90次/分［n(%)］ 18(42.9) 24(57.1) χ2=0.022 0.882體溫＞37.5℃［n(%)］ 9(42.9) 12(57.1) χ2=0.008 0.927起病時合并中重度腹痛［n(%)］ 16(57.1) 12(42.9) χ2=3.532 0.060血紅蛋白＜90 g/L［n(%)］ 19(48.7) 20(51.3) χ2=1.121 0.290血小板＞300×109/L［n(%)］ 20(37.7) 33(62.3) χ2=0.739 0.390血沉＞50 mm/h［n(%)］ 26(37.1) 44(62.9) χ2=1.782 0.182 CRP＞ 45 mg/L［n(%)］ 19(48.7) 20(51.3) χ2=1.121 0.290白蛋白≤30 g/L［n(%)］ 19(35.2) 35(64.8) χ2=1.968 0.161

進一步行多因素Logistic回歸分析顯示，治療3日是否有血便和是否既往重癥發作是激素治療效果的危險因素，治療3日仍有明顯血便者激素治療的效果是無明顯便血者的0.378倍，既往有重癥發作者激素治療的效果是既往無重癥發作者的0.274倍(P ＜0.05)，見表2。

表2 多因素分析激素治療反應的影響因素

3 討論

本研究總結了112例SUC患者的臨床表現、治療及轉歸，結果顯示有89例患者通過藥物治療緩解，緩解率為 79.5%，與文獻報道相近［9，10］。有 22例患者行手術治療，手術率為19.1%，手術死亡率為4.5%，與文獻報道基本相近［11］。

關于發病年齡和SUC之間的關系，國內外研究報道不同。楊雪松等［10］回顧性分析了41例SUC患者，發現21例(51.2%)發病年齡在30歲以下，提示發病年齡輕可能與重癥傾向有關。而Waterman等［12］的研究發現發病年齡較大(＞40歲)與重癥相關。本研究中，發病年齡在40歲以上的患者占51.8%，與Waterman等的研究相符。

112例患者中，79.5%的患者為全結腸受累，其中2例患者初診時僅為左半結腸受累，后發展為全結腸，提示病變范圍與病情輕重有關。本組73.9%的患者既往有反復發作，提示SUC病型分布以慢性復發型為主。有14例(12.2%)患者出現腸外表現，包括關節炎、結膜炎、皮疹、口腔潰瘍及原發性硬化性膽管炎，略低于文獻報道的15%［13］。

本研究中有47例患者出現激素抵抗或激素依賴，稱為難治性潰瘍性結腸炎(intractable ulcerative colitis，IUC)［14］，其中 32 例采取轉換治療，14 例直接手術，1例死亡。他克莫司是一種神經鈣調蛋白抑制劑，本組患者中有18例使用他克莫司治療，2例轉換治療無效后行手術治療，手術率為11.1%，與文獻報道相近［15～17］。9例患者使用環孢素A治療，3例最終行手術，手術率為33.3%，和文獻報道相近［18］。本研究發現，他克莫司和環孢素A可作為IUC拯救治療措施，降低SUC手術率;英夫利昔單抗雖能有效控制UC發作，但價格昂貴，多數患者不能承受，限制了其在臨床上的廣泛應用。本研究中2例使用英夫利昔單抗治療的患者均因停藥后UC反復發作，最終行手術治療。

如何早期判斷激素療效，及時轉換治療方案，改善患者預后是臨床醫生普遍面臨的問題。根據我國炎癥性腸病(IBD)診斷與治療的共識意見及亞太共識的推薦［6］，足量激素治療大約5天仍然無效，應轉換治療方案。而我國患者普遍對手術接受率較低，內外科合作不密切，患者和醫師對手術都有很大顧慮，往往會耽誤最佳手術時機。而延遲結腸切除所致的并發癥將影響內外科治療選擇的平衡，最終只能企求拯救患者的生命［19］。本研究中22例手術患者從治療到手術的平均時間為24天。Travis等［20］在一前瞻性研究中提出，GCS治療3日，患者便次仍大于8次，或便次在3～8次但C-反應蛋白＞45 mg/L，多需手術治療。Ho等［21］通過對 167 例SUC患者的回顧性研究發現，治療3日內平均便次，結腸擴張和低白蛋白血癥是GCS治療失敗的獨立預測因素。Manosa等［22］研究發現，治療第3日明顯血便對激素治療失敗有獨立預測價值。香港一項研究發現廣泛結腸受累和貧血是IUC的危險因素［23］。而內地研究顯示，SUC患者起病時若存在低蛋白血癥、貧血、血小板增多，入院時便次＞10次/日、治療第3日便次＞6次、治療第3日仍有明顯血便，可能預示激素治療效反應相對較差［24～26］。本研究結果顯示既往有重癥發作、GCS治療第3日便次＞6次、治療第3日仍有明顯血便，可能與GCS治療反應較差有關。其中治療第3日仍有明顯血便和既往有重癥發作是GCS治療反應差的獨立危險因素。本研究未發現病變范圍與GCS治療反應不佳有關。Haritunians等［27］研究提出IBD家族史是IUC的危險因素，而本組病例均無明確的IBD家族史，這可能與我國非IBD高發國家、人種及地域差異有關。

綜上所述，SUC是一種嚴重的、可危及生命的疾病，發病年齡較大和全結腸病變可能提示與疾病重度有關。UC患者既往有重癥發作、GCS治療第3日便次＞6次、治療第3日仍有明顯血便可能預示患者對GCS反應較差。治療第3日仍有明顯血便和既往重癥發作對GCS治療反應差有獨立預測價值。對此類患者應及時更改治療方案，包括免疫抑制劑、生物制劑和手術治療，有利于改善患者預后。

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Clinical features of severe ulcerative colitis and predictive factors of its glucocorticoids treatment

REN Si-jia，WANG Yu-fang (Department of Gastroenterology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China)

WANG Yu-fang

Objective To explore the clinical manifestation of severe ulcerative colitis(SUC)，evaluate the clinical outcome and find the factors influencing the reaction of glucosteroids(GCS)treatment．MethodsClinical data of 112 patients with SUC were retrospectively reviewed．Data included the clinical manifestation and processes of clinical treatment and outcome．According to the reaction to GCS treatment，the patients were divided into GCS effective group and intractable group for analysis of possible factors influencing the reaction of the hormone treatment．ResultsAmong the all patients，79.5%had pancolitis in which the first onset of the disease mostly occurred in age older than 40 years(51.8%)．The all patients underwent GCS treatment．The effective rate of controlling acute ulcerative colitis was 58.0%．Immunomodulators and biological agents also were effective rescue therapy．The proportion of the intractable group was higher in severe attacks in past．Symptoms such as stool frequency ＞ 6 and obvious rectal bleeding on third day after treatment in the intractable group were significantly higher than those in the effective group(all P ＜ 0.05)．ConclusionSUC is a lifethreatening disease．Older age and extensive colonic lesions at onset may be associated with severe UC．UC patients with severe attack in past，a stool frequency ＞6 and obvious rectal bleeding on the third day after treatment have relatively poor response to the GCS treatment．

Ulcerative colitis;Glueosteroids;Clinical outcome

R574.62

A

1672-6170(2017)04-0074-04

2017-01-23;

2017-03-24)

王玉芳