瞬時彈性成像技術與多參數模型評估慢性肝病肝纖維化程度的臨床研究

閆珊玲，鄭 研，韋 馨，孫 冰

(1．四川省德陽市人民醫院超聲科，四川 德陽 618000;2．同濟醫院婦產科，上海 200065)

瞬時彈性成像技術與多參數模型評估慢性肝病肝纖維化程度的臨床研究

閆珊玲1，鄭 研1，韋 馨1，孫 冰2

(1．四川省德陽市人民醫院超聲科，四川 德陽 618000;2．同濟醫院婦產科，上海 200065)

目的 評估肝臟瞬時彈性成像技術FibroTouch對肝纖維化診斷的準確性和應用價值。方法選擇經肝活體組織檢查確診的慢性肝病患者200例，通過瞬時彈性成像技術方法檢測肝臟硬度(LSM);并測定丙氨酸轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總紅膽素 (TBil)及血小板(PLT)計數，計算AST/PLT比值(APRI)和基于4因子的纖維化指數(FIB-4)指數。分析LSM、APRI及FIB-4指數與肝纖維化程度的相關性;分析LSM、APRI及FIB-4對慢性肝病肝纖維化診斷的準確性。結果慢性肝病患者LSM與肝纖維化分期呈顯著正相關(r=0.732，P＜0.001)，APRI及FIB-4指數與肝纖維化分期呈中等程度正相關(r=0.312;r=0.396，均P＜0.05)。當以S≥2為分割點對患者進行分組，LSM值、APRI值與FIB-4 ROC曲線下面積分別為0.826、0.726和0.775，S≥3時為0.914、0.757和0.782，S=4時為0.938、0.715和0.765。以S≥2為分割點時，三者組合的準確性均高于LSM單獨使用，以LSM+FIB-4準確性最高。以S≥3或S=4為分割點時，各指標的聯合診斷能力均低于LSM單獨的診斷能力。結論肝纖維化早期FibroTouch聯合FIB-4可提高診斷的準確性。

肝纖維化診斷;瞬時彈性成像技術;多參數模型

肝纖維化是因各種慢性肝病進展過程中肝內纖維生成與降解失衡，導致細胞外基質肝內沉積，進而破壞肝臟的結構和功能［1，2］。肝纖維化具有可逆轉性，臨床上早期準確診斷和評估肝纖維化的進展程度，對肝纖維化的治療和預后具有重要意義。肝穿刺組織病理學檢測是診斷肝纖維化的金標準，但因具有創傷性，不可重復性使其臨床應用上受到限制。多參數模型是基于血清學指標、通過不同生化指標的組合運算得到的用于評價肝纖維化的指標，其準確度雖高于單個指標，但是其結果均為定性診斷，準確性有待提高［3，4］。基于肝臟瞬時彈性成像技術的FibroTouch是一種高效、無創、可重復的肝纖維化檢測新技術，其在肝組織上采集信息的體積為肝穿刺標本量的一百倍左右，相比更具有代表性。相對于傳統評價慢性肝病肝纖維化的方法，FibroTouch的準確性如何，應用中會受到哪些因素的影響，與多參數模型聯合使用的準確性如何并不清楚。本研究通過比較多參數無創診斷模型AST和PLT比率指數(APRI)和基于4因子的纖維化指數(FIB-4)、肝臟硬度(LSM)單獨使用和聯合使用對慢性肝病患者肝纖維化的評價能力，為肝纖維化的臨床診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年12月至2015年12月在我院就診的慢性肝病患者200例，其中男107例，女93例，年齡 19～68歲［(42±14.1)歲］;慢性乙型肝炎有123例，慢性丙型肝炎30例，酒精性肝炎4例，藥物損傷性肝炎15例，原發性膽汁性肝硬化13例，非酒精性脂肪性肝炎15例。排除甲、戊型的病毒性肝炎，惡性腫瘤和代償導致的肝硬化者。本次研究經醫院倫理協會同意，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法研究中分別對這些患者進行病理學檢測和肝臟瞬時彈性檢測，并于病理學檢查的前一天取血清留樣進行臨床和生物學指標測定。

1.2.1 血清學指標的檢測及多參數模型的計算使用OlympusAU 2700全自動生物化學分析儀酶法測定谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)，采用全自動血細胞分析儀檢測血小板計數(PLT)。APRI模型的計算公式［5］為:APRI=AST(U/L)/PLT(109/L);FIB-4模型的計算公式［5］為:FIB-4=(Age［歲］× AST［U/L］) /((PLT［109/L］)×(ALT［U/L］)1/2)。

1.2.2 肝臟活組織病理學檢查 在本人簽署知情同意書后，每例患者進行肝穿刺活組織病理學檢查，肝組織長度為1.5～2.2 cm，4%甲醛固定組織，然后使用石蠟包埋，按照常規進行切片染色，顯微鏡下觀察肝組織的具體情況。切片最少包含6個匯管區，對其進行驗證和肝纖維化分類。診斷標準參照病毒性肝炎防治方案及非酒精性脂肪性肝病診療指南［6］:S0期無纖維化，S1期匯管區纖維化擴大，局限竇周及小葉內纖維化，S2期匯管區周圍纖維化，纖維隔形成，小葉結構保留，S3期纖維間隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化，S4期為肝硬化。

1.2.3 LSM檢測 于穿刺的前后一周時間內進行肝臟瞬時彈性掃描LSM的測定，具體的操作方法按照FibroTouch用戶手冊規定來進行。患者右手抱頭，仰臥平躺，最大限度展開肋間隙，以右側腋前線至腋中線第7、8、9肋間為檢測點，采用德國西門子公司Siemens Acuson S2000彩色多普勒超聲儀，探頭頻率1.5～4.0 MHz，探頭垂直于皮膚，觀察模式圖及A超信號圖，當模式圖呈現近直線時，輕推探頭，壓力顯示區域呈現藍色時按下探頭按鈕，等待結果。有效檢測的次數為10次，取中位數作為LSM的測量結果(單位:kPa)，其中如果偏差值大于中值數據的1/3及操作成功率＜60%的結果視為無效。以上操作由一位接受過專業培訓的醫師來完成。

1.3 統計學方法采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析。定量資料采用均數±標準差表示，多個變量間的比較采用單因素方差分析，兩變量間相關性用Spearman秩相關分析，聯合診斷和單獨診斷間敏感度比較采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。以肝組織病理學結果為標準，應用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)，分析 FibroTouch、APRI及 FIB-4指數方法評估慢性肝病患者肝纖維化程度的準確性。

2 結果

2.1 肝臟活組織病理學結果以及LSM值、APRI及FIB-4指數與肝組織病理學纖維化分期的相關性分析根據纖維化程度將200例慢性肝病患者分組，其中S0期6例、Sl期79例、S2期49例、S3期31例，S4期35例。各個纖維化分級患者的LSM值，APRI值和FIB-4值如表1。隨著纖維化分級的升高，患者的LSM值、APRI和 FIB-4值均呈升高趨勢，單因素分析顯示差異有統計學意義(P＜0.05);Spearman相關分析顯示，LSM與肝纖維化分期呈顯著正相關(r=0.732，P＜0.001)，APRI及 FIB-4指數與肝纖維化分期呈中等程度正相關(r=0.312，P＜ 0.05;r=0.396，P ＜ 0.05)。

表1 LSM、APRI和FIB-4對不同纖維化程度患者的診斷值及相關性分析

2.2 LSM值、APRI值與FIB-4值對肝纖維化的評價 將200例患者根據纖維化程度分級分為無明顯纖維化(S＜2)和明顯纖維化(S≥2)兩個分組，再分別以LSM值、APRI值、FIB-4作為診斷標準診斷S≥2、S≥3、S=4患者的效能。ROC曲線結果顯示LSM的AUC和特異性最高，其次是FIB-4和APRI。LSM的AUC和特異性隨著分割點值的提高而增高，而FIB-4和APRI在各個分割點的變化不大。(見圖1、表2)

圖1 LSM值、APRI值與FIB-4值對肝纖維化的評價的ROC曲線

表2 LSM、APRI和FIB-4在不同診斷點的診斷能力

2.4 LSM值、APRI值與FIB-4值對肝纖維化的聯合診斷分別以 LSM+APRI、LSM+FIB-4、LSM+APRI+FIB-4對肝纖維化進行診斷，結果顯示，以S≥2為分割點時，三者組合的準確性均高于LSM單獨使用，以LSM與FIB-4聯合時準確性最高。以S≥3和S=4為分割點時，各指標的聯合診斷能力均低于LSM單獨的診斷能力。見表3。

表3 LSM、APRI和FIB-4聯合診斷肝纖維化的能力

3 討論

肝纖維化具有可逆轉性，早期對肝纖維化進行準確診斷和評估對治療方案的制定和預后具有重要意義［7，8］。目前肝臟穿刺仍是診斷纖維化的主要手段。然而由于受到標本量限制，會存在一定的誤差［9］。且創傷性和并發癥的存在，導致病理學檢查不能反復進行，進而不能對疾病進程進行監測和對治療效果進行評估［10］。血清學指標也是診斷肝纖維化的常用指標，但是由于單個指標準確性欠佳，目前多采用多參數模型對肝纖維化進行評估。瞬時彈性成像技術是通過測定肝組織硬度數值來評估肝纖維化的程度，因其具有簡便、無創、可重復的特點，在臨床應用中受到廣泛好評［11，12］，雖然瞬時彈性成像技術有諸多優點，但是也有研究表明，有些因素，如ALT水平異常，肝功能受損等，可能會影響肝臟硬度，使測量值不準確，造成誤判［13，14］。目前，瞬時彈性成像技術在單獨使用或與多參數模型聯合評價肝臟纖維化程度的診斷準確性以及影響準確性的臨床因素并不清楚。

本研究結果顯示，LSM值、APRI和FIB-4均與肝纖維化的分期呈正相關，且FibroTouch測定LSM值隨著病理分期加重而變大，與病理分期呈顯著正相關。通過ROC曲線可以得出FibroTouch診斷慢性肝病纖維化準確性要高于APRI和FIB-4兩個指標的評估結果。但是，FibroTouch在診斷分割點S≥2時準確率相對較低，隨著肝纖維化程度的加重，準確性提高，這也說明FibroTouch區分輕度和中度纖維化的能力相對較弱，這與徐燕、Merli等［12，15］研究結果相似。相比而言，APRI和FIB-4診斷各個分期肝纖維化的能力較為穩定，通過將LSM值與APRI和FIB-4兩項指標分別聯合對肝纖維化進行診斷，結果顯示LSM和FIB-4聯合診斷時，顯著提高了以S≥2為診斷點時的特異性，這正好彌補了瞬時彈性成像技術對輕度肝纖維化診斷能力不足的缺點。雖然聯合診斷的結果導致敏感性降低，但考慮到LSM獨立診斷時敏感性較高，不宜造成漏診，所以聯合診斷的低敏感性是可以接受的。LSM與APRI或三者同時聯合診斷并不能提高診斷的特異性。同樣，在其他診斷點，聯合診斷的效果較LSM單獨使用時特異性低。由此可以推斷，瞬時彈性成像技術單獨用來診斷中度及以上肝纖維化疾病時特異性較高，而當診斷輕度肝纖維化時，可以聯合參數模型FIB-4，這可以優勢互補，大大提高兩者的診斷能力。

綜上所述，評估慢性肝病肝纖維化程度時，LSM的診斷能力高于APRI和FIB-4，LSM和FIB-4聯合診斷可提高對輕度肝纖維化的診斷能力。

［1］姜慧卿，張曉嵐．肝纖維化的發生機制［J］．世界華人消化雜志，2000，8(6):687-689．

［2］Belei O，Sporea I，Gradinaru-Tascau O，et al．Comparison of three ultrasound based elastographic techniques in children and adolescents with chronic diffuse liver diseases［J］．Medical ultrasonography，2016，18(2):145-150．

［3］Brener，S．Transient Elastography for Assessment of Liver Fibrosis and Steatosis:An Evidence-Based Analysis［J］．Ontario health technology assessment series，2015，15(18):1-45．

［4］李梵，閆濤，紀冬，等．肝組織學炎癥程度對瞬時彈性成像檢測值的影響［J］．解放軍醫學雜志，2011，36(11):1139-1142．

［5］Teshale E，Lu M，Rupp L B，et al．APRI and FIB-4 are good predictors of the stage of liver fibrosis in chronic hepatitis B:the Chronic Hepatitis Cohort Study(CHeCS) ［J］．Journal of Viral Hepatitis，2014，21(12):917-920．

［6］中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病分會．病毒性肝炎防治方案［J］．中華肝病雜志，2000，8(6):324-329．

［7］Tapper EB，Challies T，Nasser I，et al．The performance of vibration controlled transient elastography in a us cohort of patients with nonalcoholic fatty liver disease［J］．The American journal of gastroenterology，2016，111(5):677-684．

［8］聶青和．肝纖維化的逆轉策略及研究現狀［J］．世界華人消化雜志，2005，13(10):1165-1174．

［9］Ledinghen VD，Vergniol J．Transient elastograthy for the diagnosis of liver fibrosis［J］．Expert Review of Medical Devices，2014，7(6):811-823．

［10］Neuman MG，Voiculescu M，Nanau RM，et al．Non-alcoholic steatohepatitis:clinical and translational research［J］．Journal of pharmacy＆ pharmaceutical sciences，2016，19(1):8-24．

［11］藺詠梅，韓潔，陸長春，等．Fibroscan與多參數模型聯合診斷肝纖維化、肝硬化臨床研究［J］．中國社區醫師，2015，31(12):131-132．

［12］徐燕，馮艷玲，施裕新．瞬時彈性成像在慢性乙型肝炎肝纖維化診斷中的應用［J］．山東醫藥，2014，54(47):21-24．

［13］劉志全，馮軍花，葉麗紅，等．肝組織炎癥對瞬時彈性成像技術診斷慢性乙型肝炎肝纖維化分期的影響［J］．實用醫學雜志，2013，29(3):401-403．

［14］Karlas T，Dirtrich A，Peter V，et al．Evaluation of transient elastography，acoustic radiation force impulse imaging(ARFI)，and enhanced liver function(ELF)Score for detection of fibrosis in morbidly obese patients［J］．PloS one，2015，10(11):139-145．

［15］Merli M，Caastagna A，Salpietro S，et al．Diagnostic accuracy of APRI，FIB-4 and Forns for the detection of liver cirrhosis in HIV/HCV-coinfected patients［J］．The new microbiologica，2016，39(2):110-113．

Liver transient elastography FibroTouch and multi-parameters model in the diagnosis of liver fibrosis

YAN Shan-Ling1，ZHENG Yan1，WEI Xin1，SUN Bing2(1．Department of Ultrasound，Deyang People's Hospital，Deyang 618000，China;2．Department of Obstetrics and Gynecology，Tongji Hospital，Shanghai 200065，China)

Objective To evaluate the accurate and application value of liver transient elastography FibroTouch in the diagnosis of liver fibrosis．MethodsA total of 200 patients who were definitely diagnosed as chronic liver disease were examined for liver stiffness measurement(LSM)by using the technology of liver transient elastography FibroTouch．Alanine aminotransferase(ALT)，Aspartate aminotransferase(AST)，total red choline(TBIL)and platelet(PLT)count were measured at the same time．AST/PLT ratio index(APRI)and FIB-4 index were calculated．The relationship between LSM and indexes of APRI/FIB-4 as well as diagnostic accuracy of those parameters for chronic liver fibrosis were analyzed．ResultsLSM and hepatic fibrosis stages was positively correlated(r=0.732，P ＜ 0.001)．The indexes of APRI and FIB-4 was moderately positive correlated with hepatic fibrosis stages(r=0.312 and 0.396，all P ＜ 0.05)．When S ≥ 2 was used as the cut point，the area under ROC curve of LSM，APRI and FIB-4 were 0.826、0.726 and 0.775，respectively．When S ≥ 3，the area under ROC curve of the three parameters was 0.914、0.757 and 0.782，respectively．When S=4，the area under ROC curve of the three parameters was 0.938、0.715 and 0.765，respectively．When S ≥ 2 was used as the cut point，the accuracy of any combination of the three parameters was higher than that of a parameter alone with the highest accuracy when used LSM+FIB4．However，any combination of the three parameters showed lower accuracy than that of LSM alone．ConclusionLSM combined with FIB-4 can improve the diagnosis accuracy．

Liver Cirrhosis;Diagnosis;Transient Elastography Technique;Multi-parameters model

R445.4;R575

A

1672-6170(2017)04-0149-04

2016-11-21;

2017-03-22)

國家自然科學基金資助項目(編號:81300150)