事件相關電位P300、MMN與阿爾茨海默病和血管性認知障礙的研究進展

王 蕾， 張海寧， 梁婷婷綜述， 楊 宇審校

我國是世界上癡呆人數最多的國家，在癡呆中絕大多數為阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和血管性癡呆(Vascular dementia,VD)，目前尚無有效藥物可終止或逆轉病情發展。早期發現認知下降事件，嚴密監測病情變化，可及時干預，避免病情快速進展到晚期，提高患者生活質量，減輕照料者負擔。在20世紀60年代出現的事件相關電位(event-related potential,ERP)作為一種客觀的電生理檢測技術對于識別認知功能減退的早期階段，鑒別癡呆及判斷藥物療效等方面有著重要的意義，其應用價值與功能完全不同于以往對認知障礙疾病進行評估診斷的輔助檢查。本文就ERP的P300、MMN與AD和血管性認知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)的研究進展作一綜述。

1 ERP的概述

1.1 ERP的定義、分類、優點 ERP是一種大腦對刺激給予或撤銷時產生的相關生物電活動變化的誘發電位。Sutton在1965年首次報道，在清醒狀態的受試者頭皮表面通過平均疊加技術記錄對不同刺激形態產生的誘發電位，反映大腦在認知過程中的電生理改變[1]。

ERP的成分根據潛伏期長短分為早成分、中成分、晚成分和慢波，其中晚成分(50～500 ms)和慢波(500 ms后)與心理因素關系最密切；按性質特性可分為外源性、中源性、內源性成分，其中內源性成分不受外界刺激的物理特性影響，與認知關系最密切，也被稱為“認知電位”。目前P300、失匹配負波(Mismatch Negative,MMN)是研究和臨床應用最廣泛的ERP成分。

ERP記錄腦的高級功能電位，具有其獨特的優點：(1)直接性，時間分辨率高：記錄腦的電生理變化可直接反映認知過程；(2)實時性：從刺激到反應的連續瞬時電位即時顯示認知過程；(3)可測量無行為反應的認知加工，對患者配合度的要求低；(4)客觀性：定量評價，顯示結果為量化的數據指標；(5)普及性：與其他輔助檢查相比，具有無創、價廉、簡單易操作的優點，而且不受文化、語言、文字和操作者主觀影響[2]。

1.2 ERP的P300成分 P300是在300 ms左右出現的正波，亞成分包括P3a、P3b。起源為多結構性，包括邊緣系統尤其是海馬部分，額部及頂顳枕交界區的皮質聯合區，同時前腦基底部的Meynert 核及藍斑核等皮質下核團也參與調控[3]。可以通過任何感覺形式引出，是目前研究最多應用最廣泛的一種ERP成分。

P300反映大腦對信息受意識控制時的加工過程，主要監測的指標為潛伏期和波幅。潛伏期是大腦對刺激序列進行分類、編碼、識別所需要的時間即反應速度，與任務難度有關，隨難度的增加而延長，而波幅與大腦進行信息處理時所匹配應用的腦內有效資源的量有關。采集方法為“Oddball”(OB)模式，由靶刺激和非靶刺激構成刺激序列，靶刺激是受試者對給予的某刺激需要做出計數或按鍵的反應，非靶刺激是不需要受試者做出反應的刺激[4]。

P300與特定的認知活動相關，其敏感性和客觀性較神經心理學更高，可以反應語言、記憶、執行功能域的損害。研究發現P300可識別癡呆的早期階段，也能區分癡呆和抑郁相關的假性癡呆患者，在改善認知功能藥物的療效上也可做出可靠的評估，是臨床評估認知功能的一種有效工具[5]。P300在酗酒、抑郁和精神分裂癥、創傷后綜合征等方面的應用也有報道。

1.3 ERP的MMN成分 MMN是在100～250 ms出現的明顯負波，可不需要受試者的主動意識配合，實質是反映大腦對刺激信息無意識的認知過程。起源為顳葉初級聽覺皮質和額葉次級聽覺皮質，因此目前的研究以聽覺誘發模式較多，但此外還有視覺誘發和體感誘發模式等。MMN反映大腦在非注意無意識狀態下進行的較高級認知過程，是大腦對刺激信息處理前階段的指數，主要監測的指標為潛伏期和波幅。主要影響因素是刺激的差異量，隨刺激偏差程度的增大，MMN的潛伏期縮短，波幅增大。還有報道中樞神經系統興奮藥物可以增大MMN的波幅，中樞神經系統抑制藥物和酒精中毒能引起波幅的降低[6]。經典的采集方法也是“OB”模式，在重復出現的標準刺激(即非靶刺激)中隨機插入10%～20%物理特性不同的偏差刺激(即靶刺激)。實驗研究發現靶刺激均可誘發出MMN，且低概率較高概率的靶刺激誘發出的波形更典型[7]。

關于MMN的產生機制，多傾向于Naatanen的記憶痕跡假說，多次重復的標準刺激的強化使其物理特征(如聲音頻率、強度、持續時間等)均精確地保留在腦內形成一個記憶痕跡，而每個輸入的刺激都自動地與之比較，出現偏差刺激時，其特征與記憶痕跡中所儲存的原有特征不符,就產生失匹配現象，出現不匹配的加工過程，即MMN的產生[8]。但有研究認為MMN從本質上講，是聽覺N1表達的對信息調節產生的波，是由不同層次的大腦皮質神經元對刺激產生的反應[9]。

由于MMN的產生與受試者注意力、意識狀態無關，因此為配合度低的認知障礙患者提供了一種客觀有效的檢查方法。目前已報道可應用MMN評估各種類型認知障礙、精神分裂，判斷藥物療效及病情預后，并且在聽力學也有著廣泛的應用。

2 P300、MMN對于AD和VCI的臨床應用

2.1 P300、MMN對于AD的臨床應用 AD是一種原發性的以進行性認知功能障礙和記憶損害為主要特征的神經系統變性病。目前將AD視為一個包括輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)在內的連續的疾病過程。MCI指認知能力的輕度進行性損害或改變，通常是記憶力但不僅局限于記憶力損傷，遺忘型輕度認知功能障礙(aMCI)向AD發展的年轉化率可高達正常人群的10倍。因此能早期識別MCI，提高AD診斷的敏感性和特異性的ERP的應用成為研究的熱點。

Edward的研究結果顯示，MCI患者較正常人的P300潛伏期明顯延長[10]，Van Deursen JA等的研究也證實了P300的振幅和潛伏期在AD、MCI與健康對照組間存在差別，并且和反應速度有明顯的相關性[11]。并有Meta分析為AD較MCI的P300潛伏期延長提供依據[12]。P300比MMSE對MCI患者的認知狀態評估更準確客觀，并可作為一項MCI轉化為AD的預測指標，具有重要的臨床應用價值。對AD和MCI患者的一項縱向研究發現，兩組的P300潛伏期異常程度與認知障礙的嚴重性相關，隨訪1 y后，兩組P300潛伏期較基線水平明顯延長，而神經心理學測試分值并沒有顯示下降，這表明對于長期隨訪來說，ERP可能比神經心理學測試反映認知下降要更敏感可靠[13]。分別應用MMSE、腦電、P300診斷AD時，P300的潛伏期是最有效的參數，敏感性為77%，特異性為83%，能在AD早期甚至MMSE正常時給予異常變化的提示[14]。聯合應用P300和神經心理學測試對于MCI診斷的敏感性可達到96%,特異性為80%，這對于評估AD和臨床前期提供了一個非常有用的方法，尤其適用于社會經濟和教育水平較低的人群[15]。對于AD的鑒別診斷，一些研究提示P300可以區別皮質下癡呆和皮質癡呆，還可鑒別AD和路易體癡呆，鑒別的敏感性為70%，特異性達97%[16]。

應用MMN于MCI患者的一項研究發現，MCI患者較健康者的潛伏期明顯延長，波幅降低，提示MMN可作為評價MCI認知功能的輔助指標[17]。也有報道應用MMN不僅可以鑒別AD與健康人群，也可鑒別AD與老年抑郁癥等假性癡呆疾病[18]。同樣，MMN聯合神經心理學測試的診斷率更高。

2.2 P300、MMN對于VCI的臨床應用 VCI是指由腦血管病相關的危險因素、顯性或非顯性腦血管病繼發引起的認知功能障礙，包括從輕度認知損害到重度癡呆的一大類綜合征，主要包括非癡呆型血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment no dementia,VCIND)、VD以及混合性癡呆。VCIND由于癥狀輕，重視不足，易錯過最佳干預期，逐漸發展為不可逆VD。一項納入了599例卒中患者的橫斷面研究發現，卒中后認知障礙總患病率達80.97%，VD為32.05%[19]。因此迫切需要早期識別該類疾病，及時給予干預，治療效果要優于其他類型認知疾病。

一項納入78例VCI患者的研究結果顯示，患者的P300潛伏期較健康人相比有顯著延長[20]。而且P300可先于神經心理學量表發現急性腦梗死后的認知障礙[21]。腦梗死后輕度認知障礙患者的P300潛伏期延長，波幅降低，在神經心理學測試中的注意力分項減退尤為明顯，且得分與P300潛伏期有明顯相關性[22]。靳海燕的研究發現，VCIND患者比健康者的P300潛伏期明顯延長，波幅降低，且與MoCA分值有一定相關性[23]。部分腦卒中后患者的MMSE得分和腦電表現尚在正常范圍內時，P300即可出現潛伏期延長的異常改變，說明該部分患者在癡呆癥狀出現前已有對信息加工處理過程反應速度減慢的征象，而這部分患者有很大可能發展為VD[24]。這都表明P300與認知障礙程度有關,可作為協助診斷VCI的指標，聯合使用ERP與神經心理學測試可使診斷達到更優化。

MMN應用于無癥狀性腦梗死和癥狀性腦梗死患者的研究發現，患者組MOCA分值與潛伏期呈負相關，與波幅呈正相關，較健康對照組的潛伏期延長，波幅降低，提示MMN可監測到早期腦梗死后認知狀態的異常[25]。也有研究發現腦卒中后患者即使神經心理學測試在正常范圍內，其較健康對照組的MMN潛伏期延長，波幅降低，提示MMN對于認知損害早期識別是較為敏感的指標[26]。

2.3 AD和VD的P300、MMN對照研究 Yamaguchi等應用聽覺性ERP對AD、VD和對照組進行普通刺激和新奇任務的刺激，發現新奇刺激P300的振幅在VD組明顯下降，而在AD組沒有，最明顯的振幅在VD組表現為頂部，而在AD組是額部、中央區。普通刺激P300的潛伏期在AD組和VD組均較對照組延長，但新奇刺激只有VD組延長。因此應用Cz的振幅和Fz、Pz振幅的比值可以區別AD與VD患者。這是由于AD和VD的病因發生機制不同，不同的大腦受損區域對于新奇任務刺激的反應不同[27]。還有研究發現AD和VD患者P300的潛伏期雖然都延長，但AD患者平均高出對照組2.2個標準差，而VD患者僅高出1.1個標準差。P300潛伏期對于AD和VD診斷的敏感性、特異性均可達到70%以上[28]。應用ERP對于AD、VD患者的異常率可達94.4%和85.7%，AD較VD患者的P300潛伏期可能更長，波幅更低[29]。這與P300的產生機制、結構起源及AD、VD的發病機制均有聯系。AD患者的腦萎縮多為非限局性，累及的認知區域較全面，而VD患者的腦部病變初期為斑片狀，有相對的局灶性，無特定的神經系統受累。因此兩者在信息編碼、加工、識別等方面的受損程度及方式有可能不同，從而導致二者ERP結果可能有差異性。

3 結 語

AD發病原因復雜，累及區域非限局性，但以海馬等膽堿能系統為著，而VCI由血管因素的局灶性損害引起，但病理發展趨勢類似AD的全腦病變，因此二者損傷的認知加工過程在ERP表現中可能既有區別，又有相似之處。隨著神經電生理檢測技術越來越成熟，很多研究已表明ERP可在認知障礙早期有改變，其中P300和MMN可以為癡呆診斷和病情過程監測提供生物學標志物樣作用。神經心理學測試結合ERP可明確提高認知障礙疾病的診斷率，提高敏感性及特異性，良好的監測病情發展變化，指導臨床工作。

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