原發性睡眠障礙中的自主神經功能障礙

張亞男， 朱建楠， 陳倩倩， 孫晴晴綜述， 王 贊審校

自主神經系統與睡眠關系密切。許多有自主神經損害的患者常伴有某種形式的睡眠障礙，同時許多睡眠障礙的患者會描述自主神經損害的癥狀。針對這種關系，本文將主要探討常見的原發性睡眠障礙包括失眠癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、發作性睡病、不寧腿綜合征及快動眼睡眠行為障礙中相關的自主神經功能障礙。

1 自主神經和睡眠/覺醒系統的解剖學

為了理解睡眠障礙和自主神經功能障礙之間的關系，首先要了解自主神經和睡眠/覺醒系統的解剖關系。下丘腦和腦干上部的自主神經細胞群的位置與調節睡眠和覺醒的細胞群接近。NREM睡眠系統主要包括下丘腦的腹外側視前區(VLPO)和下丘腦內側視前核(MPN)，其中VLPO在NREM睡眠發生中占主要地位，這些神經元分泌γ-氨基丁酸(GABA)和甘丙肽等抑制性的神經遞質促進睡眠。下丘腦視交叉上核(SCN)是內源性晝夜節律起搏點，其通過內環境自我調節，如中心體溫下降、外周體溫升高、皮質類固醇激素釋放和褪黑素分泌增加最終誘導睡眠。另外，腦干背側網狀結構和孤束核也可能存在NREM睡眠相關神經元，孤束核主要通過影響睡眠發生及自主神經功能的邊緣前腦功能而發揮作用。REM睡眠啟動的關鍵部位在腦干，尤其是腦橋和中腦附近的區域，其多為Ach能神經元[1]。

對于睡眠和覺醒狀態的調節，下丘腦是一個重要的神經解剖區域。它分為3個功能區：腦室周圍白質區、中間區和外側區。腦室周圍白質區通過垂體調節神經內分泌反應，中間區進行體溫調節、應激反應和滲透壓調節，外側區(LHA)調節睡眠和覺醒，饑餓和獎勵反應。LHA及其附近區域的神經元分泌一組神經肽，即下丘腦泌素(Hypocretin/Orexin )。分泌Orexin 的核團向結節乳頭體核(TMN)的組胺神經元、藍斑(LC)的去甲腎上腺素能神經元、背縫神經核(DRN)的5-羥色胺能神經元、中腦多巴胺能神經元及腦橋核的膽堿能神經元發出投射，相應地調控組胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺的分泌。在睡眠調控中，多巴胺和組胺維持覺醒，去甲腎上腺素和5-羥色胺調節進入快動眼睡眠期[2]。當下丘腦腹外側區受到抑制，Orexin 分泌減少，進而調節上述神經遞質分泌誘導睡眠。腦室周圍白質區和外側區還包含自主神經元，其傳出纖維投射到脊髓的側索髓質和中間外側細胞柱，這些傳出纖維通過調節血管張力使我們在改變體位時維持血壓和心率的穩定。

LHA不僅含有自主神經傳出通路，也有許多重要的傳入通路如：壓力感受器、化學感受器、心臟感受器和呼吸感受器等都通過舌咽和迷走神經投射到孤束核，這些通路對于控制睡眠期間的呼吸非常重要,通過腦橋背側的中樞發生器、孤束核的背側呼吸群組、外側區的腹側呼吸群組完成這一呼吸任務,另外其依靠頸動脈體化學感受器，將傳入纖維直接投射到孤束核。

壓力感受器是位于主動脈弓和頸動脈竇的牽張受體，在位置和姿勢變化時調節血壓。血壓升高機械性牽拉這些受體，增加腦干孤束核谷氨酸能傳入，從而抑制心臟和血管平滑肌的交感神經輸出，增加心臟副交感神經輸出，降低心肌收縮力，降低心率，降低外周血管阻力，并全面降低血壓。壓力感受器在睡眠中的作用較為復雜，溫和的壓力刺激可抑制覺醒，大幅度增強或減弱的壓力刺激可能促進覺醒，覺醒本身可以自我調節壓力。

2 參與睡眠自主神經調節的神經遞質

2.1 去甲腎上腺素(NE) 去甲腎上腺素(NE)由突觸后交感神經元神經末梢釋放，藍斑的去甲腎上腺素神經元在非快速眼動(NREM)睡眠時代謝率降低，在REM睡眠期間降低幅度更大。動物模型顯示輸注α和β受體激動劑覺醒水平增加，藥物抑制時腦電慢波活動增加，進一步支持去甲腎上腺素是一種覺醒神經遞質[3]。

2.2 乙酰膽堿(Ach) 乙酰膽堿(Ach)由突觸前和突觸后副交感神經元、突觸前交感神經腎上腺素能神經元、突觸前和突觸后交感膽堿能神經元中釋放。膽堿能神經元負責調節清醒和快動眼睡眠。這些神經元位于基底前腦、橋腦和中腦被蓋外側。這兩部分在覺醒和快動眼睡眠期間都表現出較高的代謝率，產生不同步的混合頻率腦電圖。已證明輸注抗膽堿能藥物能夠產生更加同步的腦電圖并促進睡眠。

2.3 下丘腦泌素(Orexin) 下丘腦泌素(Orexin)能神經元位于下丘腦外側區及穹隆周圍，并投射到LC、DRN、TMN、LDT和皮質，能夠促進覺醒相關遞質的釋放，興奮大腦皮質，減少睡眠，維持覺醒，其也可以投射到許多自主神經的調節中心，包括中腦導水管周圍灰質、孤束核、疑核和迷走神經背核[4]。很多動物研究表明，Orexin能神經元可以調節許多自主神經功能包括心率和血壓調節、能量代謝及胃腸運動等[5]。

3 睡眠的自主神經生理學

當人從覺醒進入睡眠狀態，副交感神經張力增加，呼吸頻率減慢，呼吸變得更規律。外側區的Botzinger復合體使呼吸頻率降低，這是一個正常的生理現象。

心率變異性分析常作為睡眠中交感神經和副交感神經張力的評估方法，心率變異性(HRV)是指每次竇性心律心搏間心動周期的微小差異，其可以定量地反映自主神經系統。HRV是指竇性心律在一定時間內周期性改變的現象，是反映交感和副交感神經張力和平衡的重要指標，心電圖表現為R-R間期的變異。R-R間期的變化由竇房結發出的沖動決定，而竇房結發放沖動是交感和副交感神經活動平衡的結果[6]。LF受交感和副交感神經的共同調制，主要反映交感神經調節功能；HF反映副交感神經調節功能；LF/HF反映交感神經與副交感神經功能的平衡，其中LF/HF升高代表交感神經興奮，LF/HF下降代表副交感神經興奮。當睡眠從NREM1期進入更深的NREM2,3期，副交感神經張力增加，心率、血壓、心輸出量逐漸下降，交感神經張力降低，導致外周血管阻力降低和動脈血壓下降，此時LF/HF降低，壓力反射敏感性增加，進一步促進規律呼吸和氣體交換，這說明NREM睡眠期為自主神經穩定和代謝恢復時期。在睡眠轉換時期，可能會出現短暫的副交感神經張力爆發，這些副交感神經張力變化可能加重心律失常，甚至可致竇性停搏。在快動眼睡眠期間，橋腦和中腦被蓋背外側的膽堿能神經元放電使肌肉失張力，從而抑制身體運動和夢境演繹。在REM睡眠時相，眼球快速運動表明活躍的做夢狀態，交感神經張力增加，副交感神經張力減少，血壓和心率可能急劇波動，血壓能達到高于清醒狀態的水平。無論從NREM和REM睡眠中覺醒都會使血壓升高和心率加快，導致交感神經興奮性增加和高血壓(HTN)。

皮膚交感反應(SSR)是皮膚-交感神經泌汗體表電壓變化的反應，是一種非侵襲性的電生理檢查。SSR是反映受試者自主神經功能異常的指標之一，它來源于交感神經傳出纖維釋放沖動誘發汗腺的同步活動，反應交感神經節后纖維功能狀態并與汗腺活動相關的表皮電活動。SSR潛伏期反映的是引起發汗的神經沖動在整個反射弧的傳導時間，而波幅反應的是有分泌活性的汗腺的密度，是反映外周交感神經活性的可靠指標。研究發現，SSR潛伏期與呼吸、循環、消化、皮膚、泌尿生殖系統癥狀的嚴重程度呈正相關，SSR波幅與神經系統癥狀呈正相關，與呼吸循環系統、皮膚、泌尿生殖系統癥狀的嚴重程度呈正相關[7]，提示失眠患者自主神經損害時內臟與體表、交感與副交感自主神經纖維可能同時受累。SSR可作為反映失眠患者自主神經功能早期損害的較靈敏指標。

腦血流自動調節(CA)是人體在一定血壓或灌注壓波動范圍內維持腦血流量(CBF)相對穩定的能力。當腦血流功能受損時，腦血流量會隨著腦灌注壓的升高或降低而變化，從而導致腦組織過度灌注或灌注不足?？梢酝ㄟ^TCD腦血流速度(CBFV)和動脈血壓(ABP)在短期內的動力學關系，通過由傳遞函數分析得到腦血流調節的相關參數(增益/相位差/恢復速度)，從而判斷自主神經系統的功能。

4 原發性睡眠障礙中的自主神經功能障礙

4.1 失眠和睡眠剝奪 失眠是最常見的睡眠障礙，約10%～13%成人患有慢性失眠[8]，25%～35%成人偶然或短時間出現失眠[9]。

美國睡眠醫學學會將失眠定義為入睡困難，睡眠維持困難，早醒，非恢復性睡眠，常伴有日間功能障礙[10]。失眠患者常伴有頭痛、頭暈、惡心、食欲不振、腹痛、心悸、胸悶、出汗、全身不適等多種自主神經功能障礙。與良好的睡眠者相比，失眠患者HTN的發生率更高。在1741例患者的橫斷面研究中，在排除年齡、種族、性別、吸煙、肥胖、糖尿病、飲酒、抑郁癥和其他睡眠障礙如OSAHS和周期性肢體運動障礙(PLMD)后，多導睡眠監測顯示睡眠時間≤5 h與HTN相關[11]。另一項評估失眠患者HRV的研究表明，與良好的睡眠者相比，LF/HF比例升高，這表明交感神經活性增加?？傊?，這些研究表明失眠患者的夜間心臟交感神經活動增加。慢性失眠患者正電子發射斷層掃描(PET)成像表明睡眠期間下丘腦和腦干網狀系統活化及代謝增加，以及它們在內側前額葉皮質和杏仁核中的傳出纖維投射增加[12]。EEG頻率分析已經證明這些患者β(14～35 Hz)和γ(35～45 Hz)活性增加，其通常與覺醒狀態的皮質活動頻率相關。研究證實，睡眠剝奪可激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸，引起腦干網狀系統激活，誘導下丘腦興奮，日間兒茶酚胺水平及糖皮質激素水平增加，從而使交感神經產生持久性興奮，導致心率加快、心肌耗氧量增加及冠狀動脈收縮，即使年輕的健康者睡眠剝奪后也可發展為HTN。無論通過藥物或認知行為治療失眠，都可能降低過度覺醒和HTN。

4.2 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種常見疾病，主要癥狀為睡眠時上呼吸道反復塌陷導致氧飽和度下降和睡眠中斷，其誘因為上呼吸道流量降低、呼吸不穩定、低喚醒閾、低肺容量和上呼吸道擴張肌功能失調。OSAHS與心血管疾病密切相關，可導致嗜睡、高血壓，并間接引起心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中和糖尿病[13]。此外，心血管疾病可影響睡眠，充血性心力衰竭患者常會由于潮式呼吸而出現夜間陣發性呼吸困難。

反復低通氣或呼吸暫停會影響自主神經系統并導致嚴重后果。OSAHS患者長期低氧血癥，激活頸動脈體化學感受器，交感神經血管舒縮作用增加，導致外周血管收縮。高碳酸血癥刺激腦干中樞化學感受器，通過類似的過程增加交感神經張力。同時，胸腔內負壓增加，刺激封閉或部分封閉的聲門，使肺部自主神經傳入受到抑制，為防止過度換氣，刺激壓力感受器，使血管收縮。在無OSAHS睡眠相關的低通氣患者中，睡眠期間LF/HF比值的變化與OSAHS患者的睡眠過程是相似的[14]，這表明，低氧血癥可能是睡眠呼吸障礙患者自主神經功能障礙的主要原因。在呼吸暫停期間，靜脈回流增加，在開始恢復呼吸和重新開始正常呼吸后，外周血管收縮可持續數秒，這一過程導致血壓激增，其在睡眠中反復發生，在嚴重OSAHS患者中有時每小時超過一百次，其使心臟副交感神經張力增加，導致短暫性心動過緩。這種機制有助于保護心臟和大腦的血流量，限制心臟需氧量。

幾項大型的基于人群的隊列研究表明OSAHS為HTN 、心血管疾病、房顫和缺血性卒中的獨立危險因素。大多數心血管和腦血管事件發生在清晨，這可能與清晨的交感神經張力增加有關。呼吸暫?？蓪е氯毖酢⑿貎群托募埩υ黾蛹把装Y細胞因子反應增強，從而增加血管病變風險，交感神經興奮可能也在其中發揮重要作用。已經證明使用持續氣道正壓通氣(CPAP)治療可以改善心臟自主調節，減少交感神經活動[15]。盡管CPAP治療未能證明其可降低脂質水平、改善胰島素抵抗或持續降低炎癥標志物[16]，但已證明其可降低HTN和缺血性卒中的復發。鑒于這些原因，每個患有心腦血管疾病的患者都應該被詢問是否有OSAHS的癥狀，并且每個患有OSAHS的患者都應該接受治療以降低其心腦血管病的患病風險。

4.3 發作性睡病 發作性睡病(Narcolepsy) 是一種睡眠障礙疾病，臨床表現為睡眠-覺醒節律障礙、猝倒、睡癱、入睡前或醒前幻覺[17]。研究發現發作性睡病患者的心血管疾病和HTN的發病率更高[18]，對此可能的解釋是在睡眠期間無血壓和心率的下降。

發作性睡病患者的自主神經功能障礙可能源自下丘腦神經元的損失及其對自主神經系統的調節障礙。下丘腦中的orexin細胞體發出纖維投射到脊髓的IML中的自主神經細胞體。已在動物中證明輸注下丘腦泌素能以劑量依賴的方式提高交感神經興奮性和靜息血壓。因此，下丘泌素水平減少或缺如降低患者交感神經興奮性。

本課題組研究結果顯示，中樞睡眠增多患者的腦血流自動調節功能受損，對于發作性睡病伴RBD與不伴RBD的患者，動態腦血流自動調節功能均受損。經藥物治療后發作性睡病患者的動態腦血流自動調節功能有所改善。

4.4 周期性肢體運動障礙和不寧腿綜合征 不寧腿綜合征(RLS)是一種具有4個主要特征的臨床綜合征，其中包括強烈動腿的愿望，靜息時出現或加重，活動后緩解，主要發生在夜間?；颊咴谝归g睡眠時或靜息狀態下出現雙下肢難以名狀的不適感，常被迫捶打或活動雙腿或下床活動才能緩解癥狀。RLS患者出現自主神經癥狀的頻率較一般人群高，如唾液分泌過多、便秘、腹部飽脹感、頭暈目眩、不耐受熱涼等[19]。有研究表明，RLS患者勃起功能障礙的發生率較高。另外，多數RLS患者可出現周期性肢體運動障礙(PLMD)，表現單側或雙側下肢周期性反復出現刻板樣不自主運動，形式多樣，典型為大趾節律性背伸及踩部背屈，偶有髖膝屈曲。周期性肢體運動(PLM)通常累及下肢，嚴重時可累及上肢，多為雙側，可一側為主或兩側交替出現。

PLM相關的心率變化特點伴隨PLM的發生，平均心率以固定模式發生變化，即“心動過速—過緩”。心率在 PLM 發生之前開始增高，一般在T+4(PLM 發生之后第4個心臟周期的心率值)或T+5時達到高峰，約T+8至T+12時降到基線水平或以下，這種心率變化是自主神經激活的表現。研究發現幾乎所有的PLM都伴有心率增加的變化[20]。研究認為 PLM、自主神經激活和皮質覺醒可能都是覺醒反應的一部分，它們按照順序“逐層覺醒”，而這種“逐層覺醒”起源于腦干發生器，心率和δ波活動是睡眠時腿動相關覺醒反應中第一階段的短暫激活，PLM和伴隨的高頻腦電活動逐步激活被認為是第二階段。腦干網狀結構調節呼吸、血管舒縮和心臟系統，其接受腦干下位環路的突觸傳入，伴隨同步到腦電活動的放電模式。不論是內在還是外在刺激(如阻塞性睡眠呼吸暫停等)，都會引起這個系統的觸發頻率增高，導致覺醒脫抑制及突發心臟和皮質活動改變[21]。交感神經過度興奮可能是原發性 PLMD患者PLM 發生的主要原因。而另一種機制與之相反，Guggisberg等[22]認為位于腦干的錐體外系運動網絡潛在的功能障礙其周期性地被交感神經激活，從而引起 PLM。脊髓損傷或者錐體外系統功能障礙，如帕金森病患者，交感神經活動的正常波動可能就足夠觸發PLM，而自主神經系統僅負責周期性的運動。此外，自主神經平衡障礙可能是糖尿病和多系統硬化患者常合并PLMD原因。高齡患者腦干發生器功能減退，導致PLM相關心率變化幅度降低，恢復時間延長都證明這一假設[23,24]。

伴隨PLM 出現的反復的交感神經活性增強，類似于OSAHS 患者伴隨周期性呼吸暫停-低通氣出現的交感神經活性增強(伴隨呼吸事件出現的血壓、心率增高)。研究發現呼吸暫停后反復的交感神經活性增強可能使阻塞性睡眠呼吸暫?；颊哐獕涸龈撸省胺氰夹汀备淖儯瑥亩鴮е赂哐獕?、心肌缺血和缺血性腦卒中發生率增高。而 PLM 相關交感神經活性增強過程與之類似，但是 PLM 伴隨的心率變化增高與阻塞性睡眠呼吸暫停患者相比，幅度更小、持續時間更短。反復出現的血壓、心率增高可能通過促進氧化應激和炎性反應而增加心血管疾病的風險[25]。雖然RLS的病理生理學可能是多因素的，還有待闡明，但是目前一種理論認為多巴胺能脊髓后角的節前交感神經元的輸出減少，多巴胺抑制神經節前交感神經元，因此多巴胺的減少可能反過來增加交感神經輸出。

4.5 快動眼睡眠行為障礙 REM行為障礙(RBD)發生在REM睡眠期間，主要表現是睡眠中突發的、通常是大幅度的運動行為，伴有生動的、內容各異的夢境。患者述有睡眠中斷、白天嗜睡，最常見的行為是在床上揮動胳膊擊打、踢腿、說話、喊叫、刻板行為、起床，偶可出現磨牙、大笑、唱歌、打電話、夜間行走，但未見性活動、進食等行為。這些行為可以造成嚴重的后果，對本人或同伴造成傷害，如出現淤血、挫傷、骨折、甚至硬膜下血腫。RBD的病理生理機制可能主要為腦橋被蓋部及其投射通路功能障礙。另外有人認為腦干是夢境的激活部分，而基底前腦是夢境的合成部分，所以腦干病變發生的REM期異常行為與夢境有關。

RBD和神經變性疾病之間的關聯已經確立，估計80%的特發性RBD(iRBD)患者最終發展為某種形式的α-突觸核蛋白病，例如帕金森病(PD)、路易體癡呆或多系統萎縮。像RBD一樣，自主神經功能障礙是這些患者的疾病早期表現，通常發生在前驅期，這可能是由于膽堿能 REM核與腦干自主神經核接近。在神經變性的Braak模型中，在運動核受到影響之前這些細胞核受損，因為α-突觸核蛋白的沉積是從下位腦干進展到皮質。在REM期睡眠中，RBD患者的劇烈活動并不伴有心動過速，這可能表示藍斑交感神經系統麻痹(藍斑失活)。有學者觀察了14例RBD患者睡眠中(不包括與夢相關的行為)心臟的自主活動，主要通過經典試驗檢查清醒時自主神經功能，包括深呼吸時R-R間隔、Valsalva比、直立時血壓及心率變化等，還通過自發身體運動時持續性和相位性心率變化來檢查夜間自主神經功能，研究顯示36%的患者清醒時試驗結果正常，在睡眠時持續性和相位性心率變化減少，夜間心率變化減少與清醒時自主神經功能受損有關，然而清醒時自主神經活動正常的患者也有夜間心率變化減少。這一結果證實了睡眠時自主神經評估比清醒時傳統試驗更早出現異常。iRBD患者自主神經功能失調，可能與RBD的表現出現在神經系統變性疾病其他癥狀之前，自主神經功能調節中心存在組織學異常，如藍斑、迷走神經背核。RBD還可用于鑒別MSA自主神經損害和原發性自主神經病變，前者常合并RBD，而后者不會出現RBD。

iRBD患者常常伴有自主神經損傷的癥狀。在一項大型多中心病例對照研究中，318例iRBD患者接受PD-Autonomic(SCOPA-AUT)標準的25項自主問卷調查，其中包括胃腸道、泌尿系、心血管、體溫調節、瞳孔運動和性功能[26]。iRBD患者損傷比對照組多，其中胃腸道、泌尿系和心血管功能障礙最嚴重。還有證據表明，這些患者轉化為臨床表現明顯的神經退行性疾病的概率更高。此外，在α-突觸核蛋白病中，RBD的存在似乎與自主神經功能障礙有更大的相關性[27]。iRBD患者通過123I-碘化芐基胍(123I- MIBG)閃爍照相法測量神經節后心臟交感神經去神經，進一步支持這些患者的自主神經損傷。此外，相對于α-突觸核蛋白病，這種心臟交感神經去神經與RBD的存在更緊密的聯系。一項研究發現，有RBD的PD患者在REM和NREM睡眠期間HRV降低，而無RBD的PD患者在顯示正常的心率變異性與對照組無差異。本課題組研究結果顯示iRBD及繼發性RBD患者自主神經功能障礙以消化、泌尿、心血管系統及性功能損害為著，孤立性RSWA患者自主神經功能障礙消化系統功能損害為著。iRBD的腦血流自動調節功能受損最明顯。

自主神經功能障礙是iRBD患者向神經系統變性病發展的預測因子，它是神經變性疾病出現運動癥狀多年之前出現的一種臨床癥狀，因此在臨床中對具有可能發展為突觸核蛋白病風險的患者進行早期識別。這種早期識別為臨床醫生對疾病的早期治療以緩解疾病發展提供了可能。

5 結 論

自主神經系統與睡眠啟動、維持和中斷整體相關。當這種中斷變得頻繁或慢性時，可能發生自主神經功能障礙。在短期內，這種自主神經功能障礙可能導致交感神經驅動增強和過度覺醒，進一步加重睡眠障礙。而長期的自主功能損害，可能誘發其他疾病，甚至導致死亡。因此，應該密切注意睡眠障礙患者的自主神經功能障礙的癥狀，同時治療，以改善患者的預后。

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