慢性心力衰竭水飲證與血漿ANP、AVP、尿AQP-2的相關性探討

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·理論探索·

慢性心力衰竭水飲證與血漿ANP、AVP、尿AQP-2的相關性探討

李海濤，李彬，王艷艷，朱明軍

慢性心力衰竭是心血管領域研究的熱點和治療難點，水飲是慢性心衰發(fā)生發(fā)展過程中的關鍵病理因素，中醫(yī)從水飲證論治慢性心衰療效顯著，但中醫(yī)水飲證的辨證缺乏相關生物學指標客觀、量化、統(tǒng)一的標準。

慢性心力衰竭；水飲證；心鈉肽；精氨酸加壓素；尿水通道蛋白-2

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一種因心臟充盈和射血功能衰減使循環(huán)血量不能滿足全身代謝需求的病理生理綜合征，是各種器質性心臟病的終末階段。2011年—2014年流行病學調查顯示，美國20歲以上心衰病人增長到650萬，據推測到2030年，18歲以上的心衰病人將增加46%，心衰病人將達800萬[1]。中國成年人心衰患病率為0.9%，成年人中有450萬心衰病人[2]。其發(fā)病率高、預后差、猝死率高，成為21世紀最重要的心血管疾病。近年來研究表明，中醫(yī)藥從辨證論治角度治療慢性心衰，具有穩(wěn)定病情、改善預后、多靶點干預等獨特優(yōu)勢，但中醫(yī)對心衰的診斷、辨證分型均缺乏科學的、客觀的、量化的、統(tǒng)一的標準。中醫(yī)的“證”是醫(yī)者對病人整體病理狀態(tài)的高度評估，具有客觀表象性和動態(tài)性，在“證”出現兼夾證時，又表現為錯綜復雜性。因此，將微觀指標與宏觀辨證相關聯，找出為中醫(yī)辨證提供支持的生物學指標，用現代醫(yī)學揭示中醫(yī)證候的本質成為研究熱點，結合中醫(yī)對慢性心衰水飲證的論治和現代醫(yī)學對慢性心衰水鈉潴留過程的分子生物學研究，認為慢性心力衰竭水飲證與體液調節(jié)因子心鈉肽(ANP)、精氨酸加壓素(AVP)、尿水通道蛋白-2(AQP-2)關系密切。

1 中醫(yī)典籍中對心衰水飲證的論述

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學無心衰之病名，根據其癥狀，慢性心衰多歸屬于心悸、喘證、水腫、痰飲等范疇，痰飲是水液代謝障礙的病理產物，稠濁為痰，清稀為飲，在心衰相關中醫(yī)典籍中常見水飲之邪的論述，如《素問·水熱穴論篇》：“水病下為跗腫大腹，上為喘呼，不得臥者，標本俱病”，《金匱要略·水氣病脈證并治篇》：“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫”，“水之為病，其脈沉小，屬少陰”，《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治篇》曰：“水在心，心下堅筑，短氣，惡水不欲飲”，“水停心下，甚者則悸，微者短氣”。明·劉純《傷寒治例》云：“氣虛停飲，陽氣內弱，心下空虛，正氣內動而悸也”。

2 中醫(yī)關于慢性心衰水飲證的病因病機及臨床表現

中醫(yī)總體認為慢性心衰的證候特征為本虛標實，虛實夾雜。本虛包括氣虛、陽虛、陰虛，標實包括血瘀、痰濁、水飲。病因病機為外邪入侵、飲食偏嗜、情志所傷、先天不足、年老體衰等因素導致，久之影響及心，致心氣虛弱、心陽不振，鼓動血脈運行無力，心血瘀阻，故癥見心慌、胸悶、氣短等；若長期心氣不足、心陽不振，則上不助肺金，中不溫脾土，下不暖腎水，故肺失宣肅，脾失運化，腎主水無力，三焦壅塞，水液代謝障礙，津液內蓄成飲；血瘀與水飲亦互相影響，如《血證論》言：“血積既久，其水乃成。癖血化水，亦發(fā)水腫，是血病而兼也”。而水飲停聚脈道，脈道不利，瘀血由生。氣賴于津血濡養(yǎng)，瘀阻津停，水津不能四布，五經不能并行，氣不得養(yǎng)。水飲為陰邪易阻礙氣機、損傷陽氣加重陽虛，故慢性心力衰竭最后則表現為氣虛、血瘀、痰濁、水飲互為因果，相互影響的惡性循環(huán)。由上可知，慢性心衰前期以“心氣心陽虧虛，鼓動無力，瘀血內阻”為主，多無水飲；中后期在氣虛血瘀等基礎上出現肺、脾、腎、三焦失調，水液內停，出現水飲證；而水飲之邪為患，常見三種表現形式：①上犯于肺，故咳嗽、咳痰、喘促不得臥；②溢于四肢肌膚表故四肢浮腫；③水飲凌心故心悸、怔忡等。

3 與慢性心力衰竭中水鈉潴留相關的生物學指標研究進展

3.1 ANP ANP在豚鼠的心房肌細胞中發(fā)現，主要是由心房肌細胞分泌，心房壓力增高時釋放，直接反映心房壓力的變化[3]。現代醫(yī)學研究表明其生理作用為擴血管和利尿排鈉，對抗腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)和AVP系統(tǒng)的水鈉潴留效應。CHF病人常常由于RAAS系統(tǒng)激活及交感神經系統(tǒng)興奮，進而導致水鈉潴留組織水腫、循環(huán)血容量增加，加重心臟負荷。而ANP在慢性心衰過程中的主要作用機制為通過增加腎髓質的血流量和腎小球濾過率進而抑制近曲小管和集合管對鈉的重吸收，產生強大的利尿利鈉作用；ANP也能直接作用于腎近球旁細胞和腎上腺皮質抑制腎素、醛固酮的分泌，減輕水鈉潴留；ANP還具有舒張靜脈血管、減少靜脈回心血量、擴張動脈血管、降低血壓、增加心肌血流量的作用，以達到最終減輕心臟前后負荷，改善心功能的目的。可知ANP的釋放能減輕水鈉潴留，是慢性心衰發(fā)病過程中的一種負反饋調控保護機制。

3.2 AVP AVP也稱抗利尿激素，是由下丘腦的視上核和室旁核的神經細胞分泌的九肽激素，經下丘腦-垂體束到達神經垂體后釋放，其釋放受心房牽張感受器調控[4]。

目前研究已證實，人體有三種血管加壓素受體亞型(V1、V2和V3)，分別介導血管收縮、水重吸收和中樞作用，V1受體主要分布于內臟、腎和冠狀循環(huán)等全身血管平滑肌；V2受體主要分布于腎臟集合小管，V3受體分布于中樞神經系統(tǒng)特別是腺垂體中。心力衰竭時心房牽張感受器敏感性下降，不能抑制AVP分泌而使血漿AVP水平升高，AVP通過V1受體引起全身血管收縮，血管阻力增加，加重左室后負荷，影響左室心肌重塑，冠脈血管收縮導致心肌缺血，易誘發(fā)和加重心衰；通過V2受體提高腎集合管的通透性，增加對水的重吸收，循環(huán)血量增加，加重心臟前負荷并引起低鈉血癥，短期對維持血壓和心排血量有代償意義，但對慢性心衰長期預后極差。同時大量關于精氨酸加壓素受體拮抗劑治療心衰的臨床研究顯示：精氨酸拮抗劑在減輕體重和水腫、增加尿量、保護腎功能、預防心肌重塑和低鈉血癥等方面具有積極作用。可知AVP是CHF水潴留的主要參與者，并影響慢性心衰的發(fā)生發(fā)展。3.3 尿AQP-2 迄今為止，已在哺乳動物體內發(fā)現13種水通道蛋白(AQP-0～12)，AQP-2是其中關鍵成員之一，1993年Fushimi等發(fā)現了AQP-2，證實其主要在腎臟集合管主細胞的管腔側細胞膜和胞質內表達，是受AVP調控的最主要的腎臟水通道蛋白，在維持機體水平衡中起著重要作用，且與水平衡紊亂所致的一些疾病有密切關系[5]。慢性心衰中，血漿AVP濃度升高，通過V2受體使分布在集合管上面的AQP-2對水的滲透性迅速增加，并重吸收10%～20%未被近端腎單位重吸收的腎小球濾液，導致水潴留，增加循環(huán)血量，加重心衰。可見尿AQP-2在慢性心衰水潴留形成過程中起著關鍵作用。

4 慢性心竭水飲證與血漿ANP、AVP及尿AQP-2關系密切

祖國醫(yī)學認為，心衰病因復雜，五臟均可被涉及，為本虛表實之證，心氣虧虛是發(fā)病基礎，血瘀是中心病理環(huán)節(jié)，痰濁水飲則是主要病理產物，其產生機制為氣虛血瘀導致臟腑功能失調，肺失宣肅、脾失運化、腎不主水，三焦壅塞進而導致水液代謝失常。與現代醫(yī)學認為慢性心衰的發(fā)生發(fā)展過程中，由循環(huán)瘀血，RAAS系統(tǒng)激活，血漿ANP、AVP及尿AQP-2等眾多體液調節(jié)因子參與而出現的水鈉潴留發(fā)生機制類似。同時心衰水飲證的臨床表現水腫、喘滿、不得臥又與慢性心衰水鈉潴留所表現出的下肢組織水腫相似，所以在理論上具有共通性。

基于以上認識，也有大量的實驗研究，如曹雪濱等[6]對ANP濃度與中醫(yī)不同證型之間關系的研究結果顯示，ANP濃度由高到低依次為血瘀兼水停、痰濁證>血瘀兼水停證和血瘀兼痰濁證>單純的血瘀證；方偉等[7]研究60例慢性收縮性心力衰竭病人不同心功能分級中醫(yī)證型分布特點及與血漿AVP、尿AQP-2的相關性，隨著心功能惡化，慢性收縮性心力衰竭病人中醫(yī)證型由氣陰兩虛向陽虛水停轉化，血漿AVP、尿AQP-2濃度逐漸升高。耿小茵等[8]研究加減苓桂術甘湯對慢性充血性心力衰竭兔ANP及心功能的影響。結果顯示：加減苓桂術甘湯組、苓桂術甘湯組及心寶組均能明顯降低兔的體重，減慢心率，提高心臟功能，降低血漿 ANP水平。尤其以加減苓桂術甘湯組效果顯著。劉強等[9]探討強心利水方對阿霉素慢性心衰大鼠神經內分泌激素的干預作用，研究顯示強心利水方可降低 CHF大鼠血漿中血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)、醛固酮(ALD)、ANP和內皮素(ET)。王輝等[10]觀察絲瓜絡對慢性心力衰竭大鼠腎臟APQ-2免疫熒光表達的影響，結果顯示絲瓜絡連續(xù)用藥可顯著增加心衰大鼠尿量，并可明顯抑制心衰大鼠腎髓質AQP-2免疫熒光的過度表達。絲瓜絡對心衰大鼠有一定利尿作用，其分子生物學機制可能是通過降低血漿AVP濃度進而抑制腎臟髓質AQP-2蛋白的表達，從而減少水的重吸收。

綜合以上研究可知心衰水飲證病人血漿ANP、AVP及尿AQP-2濃度明顯升高，且苓桂術甘湯、強心利水方、芪藶強心膠囊這些適用于慢性心衰水飲證中醫(yī)藥均能明顯抑制ANP、AVP及尿AQP-2分泌和表達，提示慢性心竭水飲證與血漿ANP、AVP及尿AQP-2密切相關。

5 小 結

多數學者認為，氣虛血瘀在慢性心衰的早期即出現，并且貫穿其始終，水飲證是心衰終末階段的一個標證。心衰過程中氣虛、血瘀、痰濁、水飲互相影響，痰飲可使慢性心衰的虛、瘀進一步加重，而氣虛血瘀又為痰飲的生成創(chuàng)造了條件，水飲內伏影響慢性心衰的病情恢復，并可加劇其病理演變，故在心衰過程中準確辨證，及早從水飲論治，同時兼顧其他，如益氣(陽)、活血、利水、溫陽、痰瘀同治，阻斷生水之源，勢必可以截斷病情，起到扶正祛邪，標本兼治的作用。對慢性心力衰竭病人病情恢復和生活質量的提高意義非凡。通過研究血漿中ANP、AVP和尿AQP-2與心力衰竭水飲證的相關性，可能為中醫(yī)的特色辨證提供客觀依據，更好地發(fā)揮中醫(yī)藥在治療慢性心衰的優(yōu)勢。但目前心力衰竭中醫(yī)藥研究存在諸多問題，如實驗研究滯后，多停留于動物實驗階段，樣本含量小，中醫(yī)辨證分型不統(tǒng)一，研究僅限于探討單個或幾個指標與慢性心衰不同證型的關系，而中醫(yī)證候具有整體性和動態(tài)性，故研究結果有局限性。因此，尋找更多種微觀指標的變化規(guī)律在多層次上定位、定性、定量的綜合反應中醫(yī)證候的本質顯得尤為重要。

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國家自然科學基金項目(No.81503419)；國家自然科學基金項目(No.81373853)；國家重點基礎研究發(fā)展計劃項目(No.2015CB554401)；河南省創(chuàng)新型科技團隊(No.C20130050)；河南省高校科技創(chuàng)新團隊支持計劃(No.13IRTSTHN012)

河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院(鄭州 450000)，E-mail：1124631302@qq.com

朱明軍，E-mail：zhumingjun317@163.com

信息：李海濤，李彬，王艷艷，等.慢性心力衰竭水飲證與血漿ANP、AVP、尿AQP-2的相關性探討[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2017，15(22)：2925-2927.

2017-06-21)

(本文編輯 郭懷印)