聯合MRS及CTP觀察尤瑞克林治療大面積腦梗死的療效研究

邵玉鳳， 韓漫夫， 任力杰， 陳 婷

聯合MRS及CTP觀察尤瑞克林治療大面積腦梗死的療效研究

邵玉鳳， 韓漫夫， 任力杰， 陳 婷

目的 聯合磁共振波譜(Magnetic Resonance Spectrum，MRS)分析及CT灌注成像(CT perfusion imaging，CTP)觀察尤瑞克林對大面積腦梗死患者的臨床療效。方法 將62例大面積腦梗死患者，隨機分為尤瑞克林治療組(試驗組)和常規治療組(對照組)各31例；兩組患者均給予常規內科處理(包括合并高血壓、糖尿病、心臟病等的一般藥物治療)，試驗組在常規治療的基礎上加用尤瑞克林治療。采用NIHSS評分評價治療前及治療后14 d患者神經功能缺損變化。采用Barthel 指數記分法評定日常生活活動能力(ADL) 記錄患者治療前及治療后14 d、30 d、90 d的評分。用MRS分析患者治療前及治療后14 d腦梗死組織代謝物N-乙酰天門冬氨酸(N-Acetylpartate，NAA)、膽堿(Choline，Cho)、肌酸(Creatine，Cr)及乳酸(Lactate，Lac)的含量。用CTP分析治療前及治療后14 d梗死區rCBF、rCBV、rTTP和rMTT指標。結果 治療前兩組患者NIHSS評分、Barthel 指數、hs-CRP水平、MRS及CTR的各檢測指標的差異無顯著性意義(P>0.05)；治療后，發現各組患者上述指標均較治療前明顯改善(P<0.05)；但尤瑞克林組的改善幅度尤為顯著，兩組間差異均具有顯著性意義(P<0.05)。結論 尤瑞克林可明顯改善大面積腦梗死患者的神經功能缺損和日常生活能力，作用機制可能是通過改善梗死區的微循環和神經細胞的代謝。

大面積腦梗死； 尤瑞克林； MRS； CTP

大面積腦梗死的病死率和致殘率極高，預后差。迄今國內外用于治療急性大面積腦梗死的療效確切且安全的藥物非常有限。重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療雖然有效，但對時間窗要求嚴格。本研究聯合MRS及CTP觀察尤瑞克林在治療大面積腦梗死中的療效，分析其可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年3 月～2016 年3月在我科住院治療，符合上述入選標準的大面積腦梗死患者共65例，其中1例治療無效因腦疝死亡，2例因腦疝轉神經外科行手術治療，實際入組62例。試驗組(尤瑞克林組)：31例，男性17例，女性14例，年齡52～73歲，平均年齡(63.6±7.2)歲。對照組：31例，男性18例，女性13例，年齡49～71歲，平均年齡(61.8±8.3)歲 。兩組患者的基本資料及入組時的NIHSS評分和腦梗死的面積對比差異無統計學意義(P>0.05)(見表1) 。

表1 兩組間一般資料及危險因素的比較(P>0.05)

1.2 大面積腦梗死的診斷及入組標準 全部選取頸內動脈系統的大面積腦梗死患者。按2005 年中國腦血管病防治指南腦卒中的分型，大面積腦梗死CT 分型是：(1)超過一個腦葉，橫斷面最大徑5 cm，并經頭部CT和(或)MRI證實；(2)發病1 w以內；(3)美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS) 評分4～25分；(4)頭部CT或MRI排除腦出血. 排除標準：(1)經治療血壓≤90/60 mmHg或>200/110 mmHg；(2)近期患出血性疾病或有出血傾向者；(3)過敏體質，對多種藥物有過敏史者；(4)既往有腦出血、腦腫瘤、腦外傷病變者。

1.3 方法 對照組患者：按照指南給予腦梗死的標準治療，并根據患者病情需要，調控血壓，血糖，防治并發癥以及對癥支持治療。治療組：在標準治療的基礎上，選用0.15單位注射用尤瑞克林(廣東天普生化醫藥股份有限公司生產0.15/支)溶解至 100 ml等滲鹽水，嚴格控制靜脈滴速為30～40滴/min，療程為14 d。

1.4 觀察指標 采用NIHSS量表評價患者神經功能缺損變化，采用Barthel 指數記分法評定日常生活活動能力(ADL)，記錄患者治療前及治療后14 d、30 d、90 d的NIHSS評分和BI指數。抽血化驗治療前及治療后14 d患者血漿hs-CRP水平。所有患者均在治療前完善血常規、尿常規 、肝功能、腎功能、血糖、血脂糖化血紅蛋白等檢查。對62例大面積腦梗死患者進行常規磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)及彌散加權成像(Diffusion weighted imaging，DWI)檢查，選取DWI高信號內梗死核心區以及對側鏡像區為感興趣區，分析代謝物N-乙酰天門冬氨酸(N-Acetylpartate，NAA)、膽堿(Choline，Cho)、肌酸(Creatine，Cr)及乳酸(Lactate，Lac)的含量，治療后14 d復查上述指標進行對比。對所有患者行灌注CT掃描，掃描范圍為梗死灶周圍直徑5cm的區域，后通過機器自帶的分析軟件測量梗死區域的rCBF、rCBV、rTTP和rMTT指標，治療后14 d復查上述指標進行對比。

2 結 果

2.1 兩組之間治療前后NIHSS評分的比較 見表2、圖1。

表2 兩組治療前后NIHSS評分比較

試驗組及對照組治療前NIHSS評分無顯著差異性。(P>0.05)；兩組各自治療前后比較NIHSS評分具有顯著性差異(P<0.05)；兩組治療后NIHSS評分具有顯著性差異(P<0.05)。(見圖1。)

圖1 兩組患者治療后NIHSS評分的差異(P<0.05)

2.2 兩組之間治療前、治療后14 d，30 d及90 d的BI指數(ADL評分)比較 見表3、圖2。

圖2 兩組治療前后BI指數的比較(P<0.01)

2.3 兩組治療前后CT灌注成像相關指標結果 見表4。結果：兩組治療前梗死側腦組織CBV、CBF、TTP、MTT無明顯差異(P>0.05)，兩組治療后較治療前比較上述指標均有明顯差異，CBV、CBF均增加，TTP、MTT均縮短(P<0.05)；兩組治療后比較尤瑞克林組較對照組CBV、CBF均增加，TTP、MTT均縮短(P<0.05)。

2.4 兩組治療后梗死灶區代謝物N-乙酰天門冬氨酸(N-Acetylpartate，NAA)、膽堿(Choline，Cho)、肌酸(Creatine，Cr)及乳酸(Lactate，Lac)的含量的比較 見表5、圖3。結果：兩組治療前比較，各指標無明顯差異(P>0.05)；兩組治療后較治療前比較NAA、Chol、Lac均較治療前有明顯差異(P<0.05)，NAA、Cho升高，Lac降低，Cr無明顯差異(P>0.05)；兩組治療后比較NAA、Chol、Lac有明顯差異(P<0.05)，NAA、Cho升高，Lac降低，Cr無明顯差異(P>0.05)。

圖3 兩組治療后MRS中各指標的比較

組別(n)BI指數治療前治療后14d30d90d試驗組(31)對照組(31)t值P值23.5±10.125.2±8.10.69P>0.0535.1±11.628.1±9.14.74P<0.0150.3±15.137.4±10.83.71P<0.0166.5±18.155.6±13.92.84P<0.01

治療前兩組間BI指數無明顯的差異P>0.05；治療后14 d，30 d，90 d兩組間BI指數均有顯著性差異P<0.01

表4 兩組患者治療前后梗死區血流灌注成像各指標的比較±s)

CBV：腦血流量，CBF：腦血容量，TTP：達峰時間，MTT：平均通過時間

表5 兩組治療前后NAA、Cho、Lac、Cr的比較

3 討 論

尤瑞克林(human kallikrein 1，hK1)，即組織型激肽釋放酶，在組織損傷、缺血、應激等情況下，活化的組織激肽釋放酶可催化激肽原轉化為具有血管活性的激肽，這種激肽可與高親和性的β1或β2受體結合，擴張血管，改善組織供血，在缺血部位誘導新生血管生成，改善缺血部位的血供[1～3]。由此可見hK1是一種改善循環的重要物質。外源型的組織激肽釋放酶來源方便，可以直接從正常人尿液中提取，即人尿激肽原酶，是我國研制出的一種治療腦梗死的國家一類新藥，主要用于治療急性期的輕中度腦梗死，對于在急性大面積腦梗死中的治療效果，國內資料研究較少。少數小樣本的幾項研究僅反映在尤瑞克林治療后對神經功能缺損程度和日常生活能力這種治療結局的改善，而對于其治療過程中的病理生理學的改變即導致這種治療效果的原因研究不多。本課題不僅說明了尤瑞克林在治療急性大面積腦梗死治療中的療效，還應用MRI、CTP等多種檢查方法，從病理生理學的角度明確了尤瑞克林在治療急性大面積腦梗死中的作用機制。

本課題研究發現在常規治療的基礎上加用尤瑞克林治療大面積腦梗死較常規治療方法，患者在治療后NIHSS評分及ADL評分均有顯著改善(P<0.05)，說明常規治療方法的基礎上加用尤瑞克林患者獲益更多，對患者神經功能和日常生活能力的改善更明顯。

CTP能通過計算CBV、CBF、TTP、MTT等灌注成像參數，并通過偽彩技術直觀的觀察腦組織灌注情況及用藥前后組織灌注狀態。在上述4個參數中，TTP最為敏感，TPP延長反映血流速度減慢。MTT對區分正常腦組織和缺血腦組織非常敏感，可以看做腦灌注壓 的重要指標，CBF和CBV可以判斷腦組織局部低灌注引起的微循環障礙的程度[4]。本研究顯示尤瑞克林治療組治療后與對照組比較，CBV、CBF均增加，TTP、MTT均縮短(P<0.05)。說明尤瑞克林可能通過改善微循環，增加缺血區的血流促進神經功能修復。

磁共振波譜分析能檢測急性腦梗死發生過程中直接反應缺血組織代謝的病理變化，在分子水平對缺血區的生化代謝進行動態觀察，對代謝產物進行定量分析。觀測的代謝產物主要有NAA、Cho、Lac、Cr等各項指標。NAA(N-乙酰天門冬氨酸)主要參與腦內多種神經元內氨基酸生理代謝過程的化合物。腦梗死時NAA下降，且其下降的程度與神經元損傷壞死的數目和程度成正相關[5]。動態監測NAA峰的變化是判斷治療有效性的重要指標。Lac(乳酸)在正常人體內基本測不到，在神經元缺血缺氧時升高，是神經元細胞發生無氧酵解時的產物，較NAA、Cr等反應靈敏，但特異性差。Cho(含膽堿類化合物)主要分布在神經膠質細胞，參與神經膠質細胞的細胞膜合成，在腦組織缺血缺氧時，Cho下降[6]。Cr包括肌酸和磷酸肌酸，在不同病種的神經組織中和不同神經元生理代謝狀態下濃度相差不大，因而可作為神經元代謝變化的基礎值來觀察其他化合物的代謝狀況[7]。也有研究報道，在腦組織缺血缺氧時，Cr會降低[8]。本研究結果顯示尤瑞克林治療組較對照組治療后比較NAA、Chol、Lac有明顯差異(P<0.05)，NAA、Cho升高，Lac降低，Cr無明顯差異(P>0.05)。 提示尤瑞克林可通過改善缺血區神經細胞的代謝從而改善腦梗死的預后。

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The combination of MRS and CTP to observe the effect of human urinary Kallikrein in the treatment of massive cerebral infarction

SHAOYufeng，HANManfu，RENLijie，etal.

(Departmentofneurology，Senzhensecondpeople’shospital，thefirstaffiliatedhospitalofShenzhenuniversity，Shenzhen518035，China)

Objective To investigate the efficacy of Human Urinary Kallikrein in the treatment of massive cerebral infarction(MCI) combination of MRS and CTP. Methods 62 patients with MCI were randomly divided into the groups treatment and control. All the patients were given a basic therapy. Human Urinary Kallikrein was administrated to the patients in the treatment group for 14 days in addition to the basic therapy. All the patients have been evaluated by NIHSS and BI before treatment and at days 14，30 and 90 d after the treatment. MRS analyzed the contents of metabolites N-acetyl aspartate ( NAA)，choline ( Cho)，creatine (Cr)，and Lactate(Lac) in patients with cerebral infarction before and after treatment. rCBF，rCBV，rTTP and rMTT indexes in infarct area before and 14 d after treatment were analyzed by CTP. Results No changes were shown ragarding NIHSS，BI，hs-CRP，MRS and CTP before treatment in both groups(P>0.05). There were significantly difference regarding those between the both groups after treatment(P<0.05)，especially in treatment group. Compared with that before treatment，NIHSS and BI was improved 14 d，30 d，90 d after treatment in treatment group，there was significantly difference between both groups(P<0.05). Conclusion Human Urinary Kallikrein can obviously improve the degree of nerve function defect in patients with cerebral infarction and the ability of daily life，the mechanism is probably through the improvement of the infarcted area of the microcirculation and metabolism of nerve cells.

Massive cerebral infarction； Human Urinary Kallikrein； MRS； CTP

1003-2754(2017)07-0593-04

2017-05-27；

2017-07-08

(深圳市第二人民醫院，深圳大學附屬第一醫院神經內科，廣東 深圳 518035) 通訊作者：韓漫夫，E-mail：hmf57@163.com

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