參芪扶正注射液聯合經肝動脈化療栓塞術治療原發性肝癌效果與安全性的Meta分析

楊婉婷　侯恩存

[摘要] 目的 系統評價參芪扶正注射液聯合經肝動脈化療栓塞術（TACE）治療原發性肝癌的效果與安全性。 方法 采用Cochrane協作網系統評價方法，計算機檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫、Medline、Embase、PubMed、萬方數據庫、中文科技期刊全文數據庫（CNKI）、中國期刊全文數據庫（VIP）等，以“參芪扶正注射液”“肝癌”“介入”等為關鍵詞查找自建庫至2016年12月公開發表的研究參芪扶正注射液聯合TACE治療原發性肝癌的臨床隨機對照試驗。由兩名研究員按照納入與排除標準選擇文獻，對篩選出的文獻查找全文，經質量評價、資料提取，最終納入文獻后采用Review Manger 5.2軟件對納入的試驗結果進行統計學分析。 結果 共納入7個RCT研究，合計466例患者。Meta分析結果顯示：相對于單純TACE治療原發性肝癌，參芪扶正注射液聯合TACE治療原發性肝癌的近期療效（RR = 1.45，95%CI：1.01～2.07，P = 0.04）、生活質量（RR = 2.29，95%CI：1.65～3.17，P < 0.01）、CD4+/CD8+（MD = 0.28，95%CI：0.09～0.47，P = 0.003）有明顯提高，并且白細胞下降（RR = 0.68，95%CI：0.56～0.83，P = 0.0001）及胃腸道反應發生率（RR = 0.69，95%CI：0.51～0.95，P = 0.02）更低。 結論 參芪扶正注射液可以提高TACE對原發性肝癌的療效與安全性。

[關鍵詞] 參芪扶正注射液；經肝動脈化療栓塞術；原發性肝癌；Meta分析

[中圖分類號] R735.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）07（a）-0110-04

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of Shenqi Fuzheng Injection combined with transcatheter arterial chemoembolization （TACE） in the treatment of primary liver cancer. Methods The method of systematic review from the Cochrane library was adopted and clinical controlled trials were retrieved by computer in the Cochrane library， Medline， Embase， PubMed， Wanfang database， Chinese science and technology journal full-text database retrieval （CNKI）， China journal full-text database （VIP）， etc. "Shenqi Fuzheng Injection"， "liver cancer" and "intervention" were used as the keywords to find clinical randomized controlled trials of Shenqi Fuzheng Injection combined with TACE in the treatment of primary liver cancer which were open published from the establishment of database to December 2016. The inclusion and exclusion criteria were used to select the literature by two researchers， the full texts were sought， through quality assessment of literatures and data extraction， finally， the literatures were analyzed statistically by Review Manger 5.2 software eventually. Results There were 7 RCT studies and a total of 466 patients were included. Meta-analysis results showed that compared with single TACE in the treatment of primary hepatocellular carcinoma， the efficiency （RR = 1.45， 95%CI： 1.01-2.07， P = 0.04）， the quality of life （RR = 2.29， 95%CI： 1.65-3.17， P < 0.01）， CD4+/CD8+ （MD = 0.28， 95%CI： 0.09-0.47， P = 0.003） of Shenqi Fuzheng Injection combined with TACE in the treatment of primary hepatocellular carcinoma were significantly improved， the decrease of white blood cells （RR = 0.68， 95%CI： 0.56-0.83， P = 0.0001） and the occurrence rate of gastrointestinal tract reaction （RR = 0.69， 95%CI： 0.51-0.95， P = 0.02） of which were also lower than TACE. Conclusion Shenqi Fuzheng Injection can improve the efficacy and safety of TACE in the treatment of primary liver cancer.

[Key words] Shenqi Fuzheng Injection； Transcatheter arterial chemoembolization； Primary liver cancer； Meta analysis

原發性肝癌簡稱肝癌，是臨床常見的惡性腫瘤之一，在我國的病死率位于惡性腫瘤的前列，每年死于肝癌的患者約有數十萬人[1]。如今，經肝動脈化療栓塞術（TACE）被認為是非手術治療原發性肝癌的首選治療方法[2]。原發性肝癌在中醫學中辨證為“肝積”“積聚”等，中醫治療提倡辨證論治[3]。近年來，臨床廣泛采用參芪扶正注射液聯合TACE治療原發性肝癌，但是這些臨床試驗結果并不完全一致，我們也未檢索到相關研究系統評價兩者的治療效果。本文系統評價參芪扶正注射液聯合TACE治療原發性肝癌的臨床效果與安全性，從而為臨床合理應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①隨機對照試驗（RCT），病例不限年齡、性別、種族；②符合臨床診斷標準，或者經過病理/細胞學證實或經過影像學檢查診斷為原發性肝癌；③干預措施為參芪扶正注射液配合TACE（試驗組）與單純TACE（對照組）；④納入研究前未使用過其他抗腫瘤的中藥。

1.1.2 排除標準 ①轉移性肝癌患者；②中英文以外的文獻。

1.2 結局指標

1.2.1 效果 臨床療效按世界衛生組織（WHO）制定的實體瘤療效評價的通用標準：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）或無變化（NC）、進展（PD）[4]；以卡氏功能狀態評分（KPS）比較生活質量；通過檢測T淋巴細胞及亞群（如CD4+/CD8+）來判斷患者的免疫功能及其預后。

1.2.2 安全性指標 原發性肝癌經過TACE治療后，往往引起不同程度的骨髓抑制及消化道反應等，本研究主要比較白細胞下降發生率和胃腸道反應發生率。 1.3 檢索策略

中文檢索關鍵詞為“參芪扶正注射液”“中醫”“中藥”“肝癌”“介入”“治療”，英文檢索關鍵詞為“Cenqi”“primary carcinoma of the liver”“TACE”。計算機檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫、Medline、Embase、PubMed、萬方數據庫、中文科技期刊全文數據庫（CNKI）、中國期刊全文數據庫（VIP），納入建庫至2016年12月公開發表的研究。

1.4 文獻納入與數據提取

根據上述檢索策略，查找并閱讀全文。由兩名研究員按照標準進行數據提取、交叉核對、質量評價。如果遇到意見不一致的情況，采取討論方式協商解決。提取內容為第一作者、發表年份、研究設計、研究偏倚風險評估、研究對象基本特征、病例數、干預措施及結果。

1.5 統計學方法

采用Review Manger 5.2軟件對納入的試驗結果進行統計學分析。先行異質性分析，用I2評價，當I2 ≤ 50%時，則認為無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；如果是計數資料，則計算出相對危險度（RR）及95%可信區間（95%CI）；如果是計量資料，則計算出95%CI。當I2 > 50%時，則認為異質性大，則進一步分析產生異質性的原因。

2 結果

2.1 文獻篩選及納入結果

通過檢索，共獲得24篇潛在有關參芪扶正注射液聯合TACE治療原發性肝癌的相關文獻。最初篩選出符合納入標準的文獻共12篇，排除其中的5篇，最終納入7篇文獻進行評價。文獻發表時間為2005～2016年，均為中文文獻。文獻檢索流程見圖1。

2.2 方法學質量評價及結果

經過上述方法，最終納入7篇文獻。對納入的文獻進行Jadad評分，結果如表1所示。7篇文獻研究均提及隨機分組，其中1篇文獻明確提及應用隨機數字表法進行分組，但是均未明確說明分配隱藏方案及盲法實施方法，故存在高度偏倚性風險。納入的7篇RCT文獻共包括466例原發性肝癌患者，其中試驗組242例，對照組224例。納入研究的基本特征見表1。

2.3 臨床療效評價

2.3.1 近期治療有效率評價 共4篇文獻[5-6，9-10]研究報道了實體瘤近期療效評價，而段方方等[10]未明確提及發生該療效的病例數，故未納入。故一共納入3篇文獻[5-6，9]，采用固定效應模型，所得結果為：P = 0.005，I2 = 81%>50%，RR = 1.21，95%CI：1.01～1.45，顯示異質性較大；再采用隨機效應模型，所得結果為：P = 0.005，I2 = 81%>50%，RR = 1.22，95%CI：0.74～2.02，差異有統計學意義，通過敏感分析，將影響結果的黃萬里[9]去除后，再采用固定效應模型，顯示無異質性（P = 0.32，I2 = 0%），故治療原發性肝癌，試驗組比對照組近期療效更高（RR = 1.45，95%CI：1.01～2.07，P = 0.04）。見圖2。

2.3.2 生活質量比較 共3篇文獻[5-6，8]報道了生活質量比較評價，采用固定效應模型，顯示異質性較低（P = 0.27，I2 = 24%），故試驗組在改善生活質量方面較對照組具有顯著優勢（RR = 2.29，95%CI：1.65～3.17，P < 0.01）。見圖3。

2.3.3 T細胞亞群比較 共2篇文獻[6，11]報道了原發性肝癌T細胞亞群（CD4+/CD8+）的評價，采用固定效應模型，顯示無異質性（P = 0.83，I2 =0%），故試驗組CD4+/CD8+水平較對照組提高更多（MD = 0.28，95%CI：0.09～0.47，P = 0.003）。見圖4。

2.4 安全性比較

2.4.1 白細胞下降發生率比較 共5篇文獻[5-6，8-10]報道了治療后白細胞下降發生率比較評價，采用固定效應模型，異質性檢驗結果為差異無統計學意義（P = 0.97，I2 = 0%），故試驗組白細胞下降發生率較對照組更低（RR = 0.68，95%CI：0.56～0.83，P = 0.0001）。見圖5。

2.4.2 胃腸道反應發生率比較 共6篇文獻[5-10]報道了治療后胃腸道反應發生率比較評價，其中趙巖[8]、黃萬里[9]、段方方等[10]未明確提及發生該療效的病例數，故未納入。共納入3篇[5-7]研究，采用固定效應模型，顯示無異質性（P = 0.65，I2 = 0%），故試驗組比對照組胃腸道反應發生率低（RR = 0.69，95%CI：0.51～0.95，P = 0.02）。見圖6。

2.5 發表偏倚

對入選文獻的白細胞發生率繪制漏斗圖，漏斗圖顯示5個納入文獻呈現倒漏斗狀，基本對稱，故本研究結果發表偏倚可能性小。見圖7。

3 討論

原發性肝癌在我國的發病率和病死率分別居惡性腫瘤的第4位、第2位[12]。據報道原發性肝癌患者獲得手術治療的比例不到30%，且預后較差，故非手術治療是主要方法[13]。TACE是一種姑息性的非手術治療方法[14]，具有創傷小、療效高、可重復操作等優點，在治療肝癌中有一定效果[15-16]。程亞茹[17]也認為化療栓塞是治療中晚期原發性肝癌比較有效的方法。但TACE也有其自身的局限性。王甦等[18]提出原發性肝癌患者通過TACE治療時，復發率較高，且治療的次數越多，肝功能損傷越重，長期生存率也不高。

據報道，中西醫結合治療原發性肝癌能有效延長患者的生存時間，改善患者的生活質量，還能控制腫瘤進展[19-20]。中藥黨參、黃芪均含有多種微量元素、氨基酸、多糖類等有益成分[21]，而以黨參、黃芪為主要原料配制成的參芪扶正注射液，具有抗腫瘤、提高免疫力等作用，臨床應用廣泛。

本文系統對比了參芪扶正注射液聯合TACE和單純TACE治療原發性肝癌的各項主要指標數值，結果顯示：相對于單純TACE治療原發性肝癌，參芪扶正注射液聯合TACE治療原發性肝癌的近期療效（RR = 1.45，95%CI：1.01～2.07，P = 0.04）、生活質量（RR = 2.29，95%CI：1.65～3.17，P < 0.000 01）、CD4+/CD8+（MD = 0.28，95%CI：0.09～0.47，P = 0.003）有明顯提高，并且白細胞下降（RR = 0.68，95%CI：0.56～0.83，P = 0.0001）及胃腸道反應發生率（RR = 0.69，95%CI：0.51～0.95，P = 0.02）更低。故參芪扶正注射液可以提高TACE對原發性肝癌的療效與安全性。

本文納入文獻的Jadad評分均不高，無樣本含量的估算，患者病情輕重不一，療程不同，所以本研究可能存在不同程度的偏倚，期待以后能有更多可靠的高質量文獻指導臨床。

[參考文獻]

[1] 郭新忠，戚元剛.超聲和CT鑒別診斷肝硬化再生結節和小肝癌的價值分析[J].現代消化及介入診療，2015，20（2）：140-142.

[2] 李勃，許曉蓮.肝動脈化療栓塞聯合重組人血管內皮抑制素介入治療原發性肝細胞癌[J].中國腫瘤，2012，21（6）：466-468.

[3] 周瀅，周萍.鄧中甲教授治療肝癌經驗分析[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18（2）：260-261.

[4] 石遠凱，孫燕.臨床腫瘤內科手冊[M].北京：人民衛生出版社，2015：132.

[5] 杜同海，祁海平，沈鴻彬，等.參芪扶正注射液輔助治療肝癌臨床療效觀察[J].腫瘤防治研究，2005，32（9）：591-592.

[6] 占國清，李儒貴，譚華炳，等.參芪扶正注射液對中晚期肝癌肝動脈化療栓塞術后患者生存質量的影響[J].湖北醫藥學院學報，2013，32（4）：325-328.

[7] 狄靈，楊成志，劉潤俠，等.參芪扶正注射液治療原發性肝癌栓塞化療綜合征的臨床研究[J].現代腫瘤醫學，2004，12（5）：473-474.

[8] 趙巖.參芪扶正注射液改善肝癌TACE治療患者生活質量的臨床觀察[J].光明中醫，2016，31（15）：2212-2213.

[9] 黃萬里.參芪扶正注射液聯合介入治療原發性肝癌臨床研究[J].中國醫藥指南，2011，9（3）：20-21.

[10] 段方方，覃霄燕，曹旸.參芪扶正注射液配合介入治療肝癌的臨床療效[J].當代醫藥論叢，2014，12（3）：304-305.

[11] 張偉，金偉，葉孟，等.參芪扶正注射液對原發性肝癌TACE術后T淋巴細胞亞群的影響[J].醫藥導報，2009， 28（2）：213-214.

[12] Wong GL，Chan HL，Mak CW，et al. Entecavir treatment reduceshepatic events and deaths in chronic hepatitis B patients with liver cirrhosis [J]. Hepatology，2013，58（5）：1537-1547.

[13] 李焱，程朋.中晚期肝癌臨床治療進展[J].臨床肝膽病雜志，2014，30（3）：233-236.

[14] Llovet JM，Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma：chemoembolization improves survival [J]. Hepatology，2003，37（2）：429-442.

[15] 張俊雅，溫曉斐，閆鵬，等.原發性肝癌的介入治療現狀與進展[J].現代生物醫學進展，2016，54（29）：5797-5800.

[16] 陳子瑤，梁健，鄧鑫.中西醫結合預防原發性肝癌術后復發作用的系統評價[J].中國中西醫結合雜志，2014， 34（6）：671-675.

[17] 程亞茹.102例原發性肝癌患者的TACE治療及預后影響因素分析[D].濟南：山東大學，2016.

[18] 王甦，黃一楓，劉佳，等.TACE治療原發性肝癌對肝功能的影響及相關因素的研究[J].胃腸病學和肝病學雜志，2016，25（8）：881-884.

[19] Lo CM，Ngan H，Tso WK，et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma [J]. Hepatology，2002， 35（5）：1164-1171.

[20] 饒偉良.介入合并中藥治療肝癌的療效及并發癥觀察[J].醫學理論與實踐，2014，27（1）：63-64.

[21] 蘇宏，葉江琳，劉慧，等.參芪化淤方對H22肝癌細胞survivin表達的影響[J].重慶醫學，2012，41（25）：2616-2619.

（收稿日期：2017-01-18 本文編輯：張瑜杰）