完全電視胸腔鏡手術(shù)與胸腔鏡輔助小切口手術(shù)治療早期非小細(xì)胞肺癌臨床療效的Meta分析

王兵 律方 趙亮 杜閩軍 高樹(shù)庚

目前，肺癌在全世界惡性腫瘤中已居首位，其發(fā)病率和死亡率非常高，且有逐年增加的趨勢(shì)[1,2]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌的一種，占全部肺癌的80%-85%[3]。

微創(chuàng)手術(shù)因手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后疼痛輕、恢復(fù)快等優(yōu)越性，成為目前外科手術(shù)的研究熱點(diǎn)。胸腔鏡是胸部微創(chuàng)外科的代表性手術(shù)。從傳統(tǒng)的開(kāi)放手術(shù)，到為減少損傷選擇不同手術(shù)切口，逐步進(jìn)展到小切口，腔鏡輔助下的小切口，最后發(fā)展到全胸腔鏡手術(shù)，為更多患者解除痛苦的夢(mèng)想成為現(xiàn)實(shí)。目前臨床微創(chuàng)手術(shù)中最常用的兩種手術(shù)方式為完全電視胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracoscopic surgery, VATS）和胸腔鏡輔助小切口直視下手術(shù)（video-assisted mini-thoracotomy, VAMT）。

到目前為止，雖有一些散在的研究比較了二者的臨床效果，但尚無(wú)一致的結(jié)論。未見(jiàn)有關(guān)全電視胸腔鏡與胸腔鏡輔助小切口手術(shù)治療NSCLC的系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)道。因此，為對(duì)VATS和VAMT治療NSCLC的療效進(jìn)行客觀、準(zhǔn)確地評(píng)估，為臨床治療采取最佳方法提供依據(jù)。本文收集了近10年的隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trials,RCT）中外文文獻(xiàn)，通過(guò)采用meta分析的方法，比較評(píng)價(jià)完全電視胸腔鏡手術(shù)與胸腔鏡輔助小切口手術(shù)的治療效果，以期更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，并將經(jīng)驗(yàn)推廣交流。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 我們運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）和ISI Web of Science。檢索時(shí)間為2006年5月至2016年5月。收集國(guó)內(nèi)外有關(guān)完全電視胸腔鏡手術(shù)和胸腔鏡輔助小切口手術(shù)治療NSCLC的相關(guān)文章。檢索CNKI、VIP等中文數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索詞采用“電視胸腔鏡、胸腔鏡輔助小切口手術(shù)、早期非小細(xì)胞肺癌”；檢索PubMed、Embase等英文數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索詞為“Video-assisted thoracoscopic surgery（VATS），Video-assisted mini-thoracotomy（VAMT），Non-small cell lung cancer（NSCLC）”。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類(lèi)型：比較完全電視胸腔鏡與胸腔鏡輔助小切口手術(shù)治療NSCLC的RCT研究。研究對(duì)象：確診為原發(fā)性肺癌；患者的國(guó)籍、年齡、性別不限。干預(yù)措施：VATS與VAMT比較。結(jié)局指標(biāo)：①有效性指標(biāo)：淋巴結(jié)清掃數(shù)目；②安全性指標(biāo)：手術(shù)時(shí)間、手術(shù)出血量、胸腔引流管放置時(shí)間、術(shù)后胸腔引流量、術(shù)后住院時(shí)間、手術(shù)死亡率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT研究；缺乏相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)。

1.3 資料提取 由兩名研究人員獨(dú)立評(píng)價(jià)文獻(xiàn)并對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行提取資料，如遇意見(jiàn)不一致討論解決或向第三方研究人員征求意見(jiàn)，盡量保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)CASP病例對(duì)照研究質(zhì)量評(píng)價(jià)清單31.05.13版進(jìn)行。對(duì)于CASP評(píng)價(jià)清單中的每條標(biāo)準(zhǔn)，如果參與評(píng)定的文獻(xiàn)中明確滿足者計(jì)2分；部分滿足者計(jì)1分；不明確或未提及者計(jì)0分。評(píng)價(jià)過(guò)程由2位研究員獨(dú)立實(shí)施，并進(jìn)行交叉核對(duì)，如果有分歧則請(qǐng)第3位研究員解決或通過(guò)集體討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference, SMD） 作為分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio, RR）作為分析統(tǒng)計(jì)量，各統(tǒng)計(jì)量區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間（confidence interval, CI）表示，分析結(jié)果以繪制森林圖來(lái)表示，發(fā)表偏倚檢驗(yàn)結(jié)果以漏斗圖來(lái)表示。對(duì)納入的文獻(xiàn)采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析。若各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P＞0.1, I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型來(lái)進(jìn)行分析[5]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 最初檢索到文獻(xiàn)103篇，通過(guò)閱讀題目和摘要排除86篇重復(fù)文獻(xiàn)和單臂研究，初步納入研究17篇，閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究4篇，最終納入RCT 13篇[6-18]。文獻(xiàn)檢索流程見(jiàn)圖1。13項(xiàng)研究共1,605例患者，VATS組815例，VAMT組790例，各研究均比較了患者年齡、性別等基線情況，結(jié)果顯示兩組間基線可比性較好（P＞0.05）。閱讀納入文獻(xiàn)全文，提取數(shù)據(jù)資料及繪制表格。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 所納入的文獻(xiàn)均經(jīng)CASP病例對(duì)照研究質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分。納入文獻(xiàn)的基本情況見(jiàn)表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 兩組手術(shù)安全性的的比較

2.3.1.1 手術(shù)時(shí)間 納入研究中，11項(xiàng)研究[6,8-10,12-18]報(bào)道了手術(shù)時(shí)間，兩組共納入患者1,434例，其中VATS組744例，VAMT組690例。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000,01, I2=88%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果（圖2A）顯示：兩組手術(shù)時(shí)間方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=13.56, 95%CI: 4.96-22.16），VATS組的手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)于VAMT組。

圖 1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart for study selection

表 2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Assessment methodologic quality of included studies

2.3.1.2 術(shù)中出血量 納入研究中，13項(xiàng)研究[6-18]均報(bào)道了術(shù)中出血量，兩組共納入患者1,605例，其中VATS組815例，VAMT組790例。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000,01, I2=90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果（圖2B）顯示：兩組手術(shù)出血量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-33.68, 95%CI: -45.70--21.66, P＜0.000,01）。表明VATS組手術(shù)出血量量較少。

2.3.1.3 胸腔引流管放置時(shí)間 納入研究中，7篇文獻(xiàn)[6-8,10,15,16,18]報(bào)道了胸腔引流管放置時(shí)間。兩組共納入患者1,234例，其中VATS組644例，開(kāi)胸組590例。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000,01, I2=90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果（圖2C）顯示：兩組胸腔引流管放置時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.05, 95%CI: -1.48--0.62,P＜0.000,01）。表明VATS組胸腔引流管放置時(shí)間較VAMT組短。

2.3.1.4 術(shù)后胸腔引流量 納入研究中，7篇文獻(xiàn)[7-9,11,16,17]報(bào)道了胸腔引流量。兩組共納入患者655例，其中VATS組299例，VAMT組356例。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，各研究各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000,01, I2=94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果（圖2D）顯示：兩組胸腔引流管放置時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-83.69, 95%CI: -144.33--24.05,P=0.006）。表明VATS組術(shù)后胸腔引流量較VAMT組少。

2.3.1.5 術(shù)后疼痛程度 納入研究中，3篇文獻(xiàn)[12,13,16]報(bào)道了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。兩組共納入患者204例，其中VATS組100例，VAMT組104例。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.50, I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果（圖2E）顯示：兩組術(shù)后疼痛程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.68, 95%CI: -1.98--1.38, P＜0.000,01） 。表明VATS 組術(shù)后疼痛程度較VAMT組更輕。

2.3.1.6 術(shù)后住院時(shí)間 納入研究中，10篇文獻(xiàn)[8,10-18]報(bào)道了術(shù)后住院時(shí)間。兩組共納入患者1,077例，其中VATS組587例，VAMT組490例。各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000,01, I2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果（圖2F）顯示：兩組術(shù)后住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-2.27, 95%CI: -3.23--1.31, P＜0.000,01） 。表明VATS 組術(shù)后住院時(shí)間較VAMT組短。

2.3.2 兩組手術(shù)效果的比較

2.3.2.1 淋巴結(jié)清掃數(shù)目 納入研究中共有9篇文獻(xiàn)[6,7,9,10,13,15-18]報(bào)道了清掃淋巴結(jié)數(shù)目情況。兩組共納入患者1,148例，其中VATS組605例，開(kāi)胸組543例。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，各研究間沒(méi)有異質(zhì)性（P=0.14, I2=34%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果（圖3A）顯示：兩組淋巴結(jié)清掃數(shù)目差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意（SMD=-0.48, 95%CI: -0.80--0.17,P=0.003）。表明VATS組手術(shù)清掃淋巴結(jié)數(shù)目較VAMT組多。

2.3.2.2 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率 納入研究中，7篇文獻(xiàn)[6,7,9-11,14,16]報(bào)道了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。兩組共納入患者825例，其中VATS組369例，VAMT組456例。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.99, I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果（圖3B）顯示：兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.83, 95%CI: 0.54-1.29, P=0.40）。表明兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相當(dāng)。

2.3.2.3 手術(shù)死亡率 納入研究中，4篇文獻(xiàn)[8,11,14,17]報(bào)道了手術(shù)死亡率。兩組共納入患者428例，其中VATS組194例，VAMT組234例。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.77, I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果（圖3C）顯示：兩組手術(shù)死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.95, 95%CI: 0.55-1.63, P=0.84）。表明兩組手術(shù)死亡率相當(dāng)。

2.3.2.4 1年復(fù)發(fā)率 納入研究中，3篇文獻(xiàn)[9,10,16]報(bào)道了近1年復(fù)發(fā)率。兩組共納入患者174例，其中VATS組77例，VAMT組97例。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.36, I2=3%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果（圖3D）顯示：兩組手術(shù)死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.87, 95%CI: 0.34-2.24, P=0.78）。表明兩組手術(shù)年復(fù)發(fā)率相當(dāng)。

2.4 發(fā)表偏倚分析 對(duì)納入的研究，通過(guò)繪制漏斗圖來(lái)分析發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖4。該圖呈現(xiàn)出了較好的對(duì)稱(chēng)性，說(shuō)明發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

NSCLC治療手段仍是手術(shù)切除為主。傳統(tǒng)的手術(shù)手術(shù)切口長(zhǎng)，出血多，術(shù)后疼痛明顯并且恢復(fù)慢，并伴隨著高并發(fā)癥[19]。VATS于上世紀(jì)90年代應(yīng)用于臨床，2006年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）公布的治療指南將VATS作為早期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式[20-22]。與傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)相比，胸腔鏡外科手術(shù)創(chuàng)傷小、疼痛輕、恢復(fù)快的微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)已經(jīng)得到證實(shí)，但是，開(kāi)展全VATS（c-VATS）難度大、學(xué)習(xí)周期長(zhǎng)[22]。由于經(jīng)濟(jì)條件的差異等諸多因素影響，國(guó)內(nèi)大多數(shù)是各種類(lèi)型的VAMT，真正意義上的VATS僅限于少數(shù)。雖有部分學(xué)者對(duì)二者的臨床療效進(jìn)行了比較，但得出的臨床結(jié)論各有差異。參照2012年發(fā)表在中國(guó)肺癌雜志上的胸腔鏡與開(kāi)胸肺葉切除術(shù)治療NSCLC近期療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本文收集了13項(xiàng)RCT對(duì)比了VATS和VAMT在術(shù)中淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、引流管放置時(shí)間、術(shù)后胸腔引流量、術(shù)后住院時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率及手術(shù)死亡率進(jìn)行了meta分析，旨在對(duì)兩者治療NSCLC的近期療效做出系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

圖 2 兩組手術(shù)安全性的比較 。A：手術(shù)時(shí)間；B：術(shù)出血量；C：置管時(shí)間；D：胸腔引流量；E：術(shù)后疼痛程度；F：術(shù)后住院時(shí)間。Fig 2 The comparison of safety. A: the operating time; B: the intraoperative blood loss; C: chest tube placement time; D:chest tube drainage flow; E: postoperative pain scores; F: postoperative hospital stay.

本研究存在一定的局限性：①盡管盡可能全面地收集近10年的文獻(xiàn)，但由于收集到的文獻(xiàn)語(yǔ)種主要為中文，難以避免會(huì)存在一定的偏倚；②納入文獻(xiàn)的質(zhì)量高低不等，部分文獻(xiàn)對(duì)隨機(jī)方法、是否采用盲法等情況都未作詳細(xì)敘述；③納入文獻(xiàn)的部分效應(yīng)指標(biāo)存在較大異質(zhì)性，原因可能是納入的研究均為回顧性臨床對(duì)照研究，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施過(guò)程中缺乏科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性，對(duì)分析結(jié)果也有一定的影響。因此，仍需更多、質(zhì)量更好的隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)比兩組手術(shù)治療NSCLC的臨床療效，從而得出更有說(shuō)服力的結(jié)論。

圖 3 兩組手術(shù)效果的比較。A：術(shù)中淋巴結(jié)清掃的個(gè)數(shù)；B：術(shù)后并發(fā)癥；C：手術(shù)死亡率；D：復(fù)發(fā)率。Fig 3 The comparison of efficacy. A: harvested lymph nodes; B: postoperative complications; C: operation mortality; D: recurrences.

圖 4 發(fā)表偏倚漏斗圖。A：淋巴結(jié)清掃數(shù)目；B：手術(shù)時(shí)間；C：胸腔引流管留置時(shí)間；D：術(shù)后住院時(shí)間；E：術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率；F：手術(shù)死亡率。Fig 4 Funnel plot of publication bias. A: number of lymph node dissection; B: operation time; C: chest tube placement time; D: post-operation hospital stay; E: postoperative complications; F: operation mortality.

綜上所述，通過(guò)對(duì)納入的研究進(jìn)行meta分析，可以認(rèn)為完全VATS與VAMT治療非NSCLC在淋術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和手術(shù)死亡率方面比較療效相當(dāng)；在縮短住院時(shí)間方面，VAMT有一定的優(yōu)勢(shì)；但在減少手術(shù)出血量、胸腔引流量、胸腔引流管的放置時(shí)間以及術(shù)后疼痛感和住院時(shí)間方面，完全VATS優(yōu)勢(shì)明顯。本研究結(jié)果提示完全電視胸腔鏡行肺癌根治術(shù)是目前值得推廣的治療NSCLC的手術(shù)方式。此外文獻(xiàn)還報(bào)道VATS對(duì)免疫系統(tǒng)干擾小，患者恢復(fù)快，能夠及時(shí)接受化療等術(shù)后輔助治療以及能夠更好地耐受全療程化療[23]；對(duì)呼吸功能影響??；手術(shù)視野的暴露、病變細(xì)微結(jié)構(gòu)的顯像、手術(shù)切除范圍的判斷及安全性好、對(duì)凝血功能影響小、血栓發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)[24]。在VATS開(kāi)展初期，對(duì)所有患者都進(jìn)行胸腔鏡探查，在VATS中合理掌握中轉(zhuǎn)VAMT的指征，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的訓(xùn)練，有可能在肺手術(shù)總量不大的醫(yī)療機(jī)構(gòu)較為安全地掌握和開(kāi)展VATS。