急性胰腺炎合并感染性壞死的診治策略

吳東 錢家鳴

·綜述與講座·

急性胰腺炎合并感染性壞死的診治策略

吳東 錢家鳴

大部分急性胰腺炎(AP)患者病情較輕，對癥治療可完全恢復，少數患者病情較重，有不同程度的器官衰竭和局部并發癥，需接受重癥監護治療，病死率達20%～30%[1-2]。目前AP缺少特異性藥物，在病程早期階段僅有液體復蘇、止痛和腸內營養等支持治療[3]。15%～20%的AP患者可發生胰腺(胰周)壞死，即急性壞死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis, ANP)，臨床處理的難度明顯增加[4-5]。在ANP中，由于腸黏膜屏障功能受損和腸道細菌易位，約1/3的患者可繼發感染，被稱為感染性壞死(infected necrosis, IN)。急性胰周液體積聚或假性囊腫也可繼發IN，但發生率較低。合并IN的患者往往比無菌性壞死病情更重，預后更差[5]。IN好發于ANP起病1～2周之后，但可見于病程的任何階段，導致全身炎癥反應、感染性休克、多臟器功能衰竭，甚至死亡[6]。大量研究證實，與持續性器官衰竭相似，IN也是AP不良預后的獨立危險因素[6-8]。

抗生素是IN的首要治療措施，少數IN患者應用抗生素即可控制病情，但多數仍需通過介入、內鏡或手術等方法進行壞死組織引流和清創。目前，采用“升階梯”的策略盡可能選擇微創方法治療IN已成為學術界共識，外科開放清創術應用逐漸減少[9-10]。IN的識別、診斷和治療有一定難度，患者個體差異大，加之高質量研究證據較少，不同醫院及醫師之間診療實踐差別明顯，因此IN已成為制約AP成功救治的“瓶頸”因素[11-12]。本文根據近年來臨床研究進展，簡要介紹IN的診療策略，特別是如何在病程不同階段合理選擇治療方式。

一、診斷方法

由于無菌性壞死也可造成發熱、心率增快、血白細胞升高等全身炎癥反應，與IN不易鑒別，在病初1～2周尤其如此，因此需要仔細觀察患者的癥狀和體征，特別是動態監測臨床表現可以為診斷提供線索。例如，當AP患者病情突然惡化、新出現發熱或膿毒血癥，或器官衰竭加重時，應高度懷疑IN，此時需盡快完善檢查并開始經驗性抗生素治療[11,13]。CT檢查發現“氣泡征”對IN有診斷意義，但其敏感性僅為42%[13]。需要強調的是，“氣泡征”可源于感染性壞死物中細菌產氣，也可能提示胃腸道瘺，需提高警惕以避免漏診后者。

細針穿刺(fine needle aspiration, FNA)是診斷IN的有效手段，其特異性很高(95%～100%)，但敏感性稍低(約80%)[14]。近年來FNA的應用逐漸減少，原因包括以下幾個方面：(1)FNA系有創檢查，操作不便。(2)研究證實，通過觀察臨床表現并結合CT征象，可檢出80%～90%的IN，診斷效力與FNA相仿[13]。(3)FNA僅用于診斷，不能同時實現引流，若IN患者病情較重，多數醫師傾向于直接經皮引流，在首次引流的無菌操作中留取病原學標本送檢。因此，FNA適用于臨床懷疑IN但其他方法無法明確時，尤其是需要獲得病原學資料以調整抗生素方案的患者。

目前主張盡量待IN包裹局限(AP起病4周后)后再行介入或手術處理，有利于壞死物液化以提高引流效果，同時減少出血等操作并發癥。因此，重癥AP病程早期(起病1～2周)的主要治療目標是維護器官功能，若臨床及影像表現未提示感染，通常不必行FNA檢查。若病程早期IN明確，則先給予針對性抗生素治療，若有效可推遲介入或手術治療[2-3]。

二、治療策略

盡管重癥AP合并IN的風險較高，但多項隨機對照研究未證實預防性應用抗生素的效果，故國內外指南均不推薦常規應用抗生素來預防IN[2-3,11]。胰腺感染的致病菌主要為革蘭陰性菌和厭氧菌，因此對于確診IN的患者，應選擇胰腺局部藥物濃度較高、對上述病原體效果較好的抗生素，包括喹諾酮、青霉素-β內酰胺類、頭孢菌素、碳青霉烯類、甲硝唑等。常用的方案包括單用碳青霉烯類或青霉素-β內酰胺酶抑制劑，或聯合第三代頭孢菌素及甲硝唑，以及喹諾酮聯合抗厭氧菌[2,11]。

約1/3的IN患者單純抗生素治療即可收效，不必實施引流或清創術[10]。應用抗生素需遵循“降階梯”的原則，以避免細菌耐藥。療程一般為7～14 d，特殊情況下可延長應用時間[2,11]。IN患者較長時間使用廣譜抗生素，需警惕細菌耐藥、腸道菌群紊亂和繼發真菌感染等問題。當無法用細菌感染來解釋發熱，或常規抗生素治療無效時，應懷疑真菌感染，必要時可經驗性應用抗真菌藥物，同時積極完善病原學檢查。

以往認為IN是外科清創手術的指征。但外科手術本身創傷較大，容易加劇炎癥反應造成病情惡化，圍術期病死率(40%)和并發癥率(95%)相對較高[15]。近年來微創治療的理念日益深入人心，越來越多的學者主張采用“升階梯”的策略來控制IN[9,10,12]。所謂“升階梯”，是指先在超聲或CT引導下實施經皮導管引流(PCD)，視IN范圍常放置多根引流管并沖洗，約1/3的IN患者經PCD即可治愈；若PCD不能完全控制IN，再應用視頻輔助下腹膜后清創術(VARD)、腹腔鏡手術或小切口手術等進一步清除壞死感染組織[9-10]。van Santvoort等[10]報道，升階梯治療組雖然與開放手術組病死率差異無統計學意義(16%比19%)，但顯著減少了嚴重并發癥(40%比69%)、多器官功能衰竭(12%比40%)以及新發糖尿病(16%比38%)。經內鏡清創術(PEN)是近年來開始興起的一種微創方法，采用超聲內鏡引導下經穿刺胃壁進入IN，直視下清除膿腫壞死物，也可應用塑料或金屬支架引流IN。Bakker等[16]報道，PEN治療組的聯合終點事件(主要并發癥或死亡，20%比80%)、多器官衰竭(0比50%)及胰瘺(10%比70%)的發生率均低于開放手術組，且PEN術后炎癥反應亦較輕，初步顯示了很好的應用前景。但PEN要求IN離胃壁較近且相對包裹，因此病程早期難以實施，加之對術者技術及經驗要求較高，目前還難以廣泛開展。需要指出的是，無論PCD、PEN或微創手術均以控制全身膿毒血癥為主要目的，不追求大量清除壞死物，其出發點是以損傷最小的局部治療換來整體病情的相對穩定，為后續治療贏得時間。當然，在具體臨床工作中，若IN不具備經皮或經胃穿刺路徑，或其他方法引流效果不好時，仍應選擇開放手術治療。

三、干預時機

關于何時是IN最佳引流時機，學術界爭議較大。目前指南或共識仍推薦“延期”原則，即先應用抗生素治療，盡量等待IN成熟形成包裹性壞死(WON)后，視病情需要再實施引流[3,17-18]。形成WON通常需要至少4周時間，這就意味著在病初2～3周內，若患者病情允許則盡量避免干預IN[3]。這樣做理論上的好處是形成WON后感染壞死物充分液化，可提高引流效果，另外IN機化包裹后與周邊正常組織界限相對清楚，有助于減少操作并發癥如出血、腸瘺等。

然而，支持上述觀點的證據幾乎均來自早期開放外科手術的相關研究[9,19]?？紤]到微創治療如PCD等本身損傷較小，對患者內環境影響有限，是否仍有必要和傳統手術一樣延期實施值得商榷。支持早期干預IN的理由包括：(1)早期引流有助于及時控制膿毒血癥，縮短病程；(2)IN是AP器官衰竭的危險因素，二者同時存在時病死率最高，因此盡早控制IN可能有助于維護器官功能，改善預后；(3)一部分IN患者通過早期引流或許可避免外科手術；(4)對于起病急驟，病程初期即出現胰腺嚴重壞死、多臟器功能衰竭和腹腔間隔室綜合征的危重AP，盡早引流或許是唯一的選擇[9]。目前一項關于IN最佳干預時機的隨機對照試驗正在進行中，期待其結果能夠早日發表[20]。根據以上討論內容，結合文獻證據和筆者經驗將目前AP合并IN的治療方法總結見圖1[19,17]。

圖1 急性胰腺炎合并感染性壞死的治療方案

綜上所述，IN是AP的嚴重并發癥，可增加患者病死率并延長病程，值得臨床高度重視。大多數IN患者可根據臨床表現和影像學檢查獲得診斷，少數可能需依靠FNA等方法確診。及時而合理的抗生素治療是IN的首要處理，少數患者可通過藥物治療而恢復。對于需要引流的IN病例，應優先選擇微創性方法，盡量延遲或避免開放外科手術。聯合抗生素和經皮引流可成功治療約2/3的IN患者，部分仍需手術。目前微創手術應用日益增多，包括視頻輔助下腹膜后清創術(VARD)、腹腔鏡手術或小切口手術等。經內鏡引流和清除IN在未來有廣闊的發展空間。IN的最佳干預時機目前尚不肯定，需結合患者病情進行個體化決策。

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(本文編輯：呂芳萍)

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